本文来自微信公众号： 医学界 ，责编：汪航，作者：科学·专业·善良
等待近7年后，一款能将不良血脂指标降低80%的在研药物，却没能给患者带来任何健康获益。
失败的原因是什么？Lp(a）这一靶点是否还有希望？
一款累计投入上亿美元、可以将不良血脂指标降低80%的药物，却没能转化为患者健康的任何获益。在11月7日举办的美国心脏协会科学年会上，研究人员公布了可能是近年来最让人失望的临床试验结果。
在III期临床试验中，制药巨头诺华旗下治疗“脂蛋白(a)[Lp(a)]”升高的药物——pelacarsen全面失败。
相关统计数据显示，全球约14亿人存在Lp(a)升高，主要是由遗传因素导致，目前没有针对性治疗药物。研究证明，Lp(a)升高会使得心脑血管疾病，如心梗、中风等事件和死亡的风险大大增加。
“这是人类第一次有机会开发出治疗这种问题的药物，大家原本无一例外都预期结果会是好的。所以结果出来时，每个人都相当震惊。”pelacarsen的主要研究者之一、美国克利夫兰诊所心血管专家史蒂文·尼森表示。
只差一步
要明白为何一款药物的失败会震惊整个心脏病学界，首先得理解，人们为这一刻等了多久。
上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科主任医师陈桢玥告诉“医学界”，临床中，时常会有一些年轻的患者，他们的各项常规心血管指标都正常，却出现了动脉斑块、钙化性主动脉瓣狭窄、冠心病等临床情况。而Lp(a)升高就是其中的原因之一。
作为血液中的一种脂蛋白颗粒，Lp(a)会沉积在血管壁上，促进动脉粥样硬化的形成。它主要由基因决定，从出生起就基本固定，没有治疗药物，饮食、运动等也难以将其改变，长期以来“可测不可治”。
转机出现在2015年，Ionis公司在《柳叶刀》上发表了pelacarsen的早期研究结果，它显著降低血液中的Lp(a)水平。2016年，研发团队又通过结构改造，进一步将药物效价提升了约30倍。
这是人类第一次拥有能降低Lp(a)的药物，2017年诺华出手，宣布以7500万美元预付款加1亿美元股权投资，拿下pelacarsen的独家选择权。2019年2月，诺华又支付1.5亿美元正式获得其全球授权，并承担后续研发的所有费用。
2020年1月，pelacarsen的II期临床研究结果在《新英格兰医学杂志》发表，结果大获成功。在286名已确诊心血管疾病，且Lp(a)水平升高的患者中，pelacarsen最高可将Lp(a)降低达80%，安全性良好。
这种降幅水平是前所未有的。遗传学研究、流行病学研究都表明，天生Lp(a)水平高的人，心血管疾病风险明显更高，这让学界坚信，Lp(a)升高大概率就是导致疾病的原因，如果能大幅控制住它，疾病风险显然也将随之下降。
带着这样的预期，诺华进一步启动pelacarsen的III期临床试验。有分析师预测，一旦研发成功，pelacarsen仅在美国其年销售额就达到60亿美元。2022年，史蒂文·尼森公开表示，“现在几乎所有人都应该检测Lp(a)，我们正处在一种疾病治疗的真正转折点上。”
在苦苦等待了近7年后，今年9月初，诺华宣布的初步结果给了所有人“当头一棒”：pelacarsen未能降低患者的心血管事件结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死等的风险。
但到此时，学界仍对它抱有一丝希望。
史蒂文·尼森在接受CNN采访时表示，尽管主要结果已经失败，但大家仍心存侥幸，认为pelacarsen也许能在某些次要指标上体现获益；也许对糖尿病这类合并症患者有效；也许至少防住了一部分不良结局。又或者只是试验中途退出的患者太多，才拖累了结果。
直到11月7日，pelacarsen完整的III期结果在《新英格兰医学杂志》上发表，悬着的心“终于死了”。
全面失败
根据发布在《新英格兰医学杂志》的III期研究结果，此次试验在全球42个国家招募了8350名患者。他们曾发生过心梗、缺血性卒中等严重心脑血管疾病，但入组时已得到控制，中位Lp(a)水平约为108mg/dl，按1比1随机分配接受pelacarsen治疗或安慰剂。
“不同国家、种族的Lp(a)的水平不同，心血管疾病的风险临界值也不同。”陈桢玥告诉“医学界”。目前，我国指南推荐的界定标准为30mg/dl及以上，美国则界定为50mg/dl。
结果显示，仅仅治疗3个月后，4000多名pelacarsen组患者的Lp(a)水平直线下降，12个月时下降了78.4%，安慰剂组则几乎没有变化。
但这种下降，截至随访结束却没能体现出任何预期的健康益处。
在中位随访的4.7年内，511名（12.3%）接受pelacarsen治疗的患者至少发生了一种不良结局，包括：“心血管死亡”“非致死性心肌梗死”“非致死性缺血性卒中”“需住院的紧急冠脉血运重建”。而在4165名安慰剂组患者中，这一数字也仅仅为503人（12.1%）。
其余各项终点同样如此。以冠心病死亡替代心血管死亡的复合终点，9.4%对9.7%；全因死亡5.7%对5.9%。即便将每一项疾病单独拆分——心梗、卒中、紧急血运重建、心血管死亡——pelacarsen和安慰剂组都没有任何差异。
此外，同期发布的补充分析结果，更是宣告了pelacarsen“全面溃败”。
在这项研究中，pelacarsen组有35.1%的患者提前终止用药，远高于安慰剂组的18.3%。研究人员设想，会不会是停药的人太多，把最后效果“稀释”了？于是他们把停药超过60天的患者全部剔除，可仍然看不到任何获益。
那会不会pelacarsen只对某一类特定的患者有效？研究人员根据入组患者基线Lp(a)、低密度脂蛋白胆固醇、炎症指标等水平的不同，进一步又细分成8类亚组人群逐一分析——也没有任何差异。
最后，是不是只有Lp(a)降得足够多，才能有健康获益？研究人员于是把Lp(a)降幅最大的一批患者单独拿出对比——没有差别。又把Lp(a)降得最低的一批人拿出来分析，也没有差别。
“这不是‘差一点点’，完全就是对健康结局没有任何影响。”史蒂文·尼森告诉CNN。
接下来，Lp(a)异常的人怎么办？
10月中旬，诺华宣布，决定终止pelacarsen的“动脉粥样硬化性心血管疾病”临床开发项目。
为何一款药物能大幅改善异常指标，却无法带来预期之内的健康获益？对此，业内一种最为“悲观”的解释是，Lp(a)只是一种伴随出现的指标，和心血管结局并没有直接因果关系。
但陈桢玥认为这种可能性不大，她解释说：“遗传学研究、流行病学研究都表明，天生Lp(a)水平高的人，心血管疾病风险明显更高，反之亦然。这说明Lp(a)大概率是导致疾病的原因之一，而不单纯是伴随出现的标志物。”
问题或许出现在试验的设计上。
有专家分析，此次pelacarsen入组患者均为二级预防人群，此前均发生过严重的不良心脑血管事件，且平均年龄达到59.7岁。这意味着，他们血管内的斑块已形成了数十年，此时再把Lp(a)降下去，可能已错过能真正起作用的窗口期，相当于“火已经烧过之后，才去移走易燃物。”
另一方面，由于曾发作过严重疾病，二级预防患者一般会非常积极进行治疗。在此次研究开始前，他们体内的其他不良指标都已经得到良好控制。
陈桢玥对“医学界”解释道，血液中的LDL、中间密度脂蛋白等，都会导致动脉粥样硬化，其中LDL占了大头，Lp(a)只是一小部分。而这项研究入组的，都是‘大头’已经被控制住的患者。
“他们并非由Lp(a）升高单独主导的心血管病人群，还合并有其他危险因素。在接受pelacarsen治疗前，其他指标已经得到了良好控制，即便再降低了Lp(a），在现有的随访时间内也未必得到更多获益。”陈桢玥指出。
陈桢玥认为，目前的结果，还无法宣告有关“Lp(a)靶点”的治疗研究彻底失败。进一步在一级预防人群中探索降低Lp(a)后的效果，或许是后续的突破口之一。另外，选择Lp（a）水平升高为单一或主要危险因素的心血管疾病人群进行相关干预，也可能会有不同的结果。
一级预防指的是在尚未发生心梗等心血管事件的人群中进行干预，目标是防止“第一次”发病。据了解，目前全球仍有多项Lp(a)相关的III期临床试验在推进，其中部分已将一级预防人群纳入其中。
其中，进展较快的包括安进的“OCEAN(a)-PreEvent”研究，它明确排除既往心梗、卒中、短暂性脑缺血发作的患者，计划纳入约1.1万人，2025年8月才开始入组，预计2031年10月完成。
礼来的两项研究——“ACCLAIM-Lp(a)”“MOVE-Lp(a)”则同时纳入了一级预防和二级预防人群，预计将在2029年-2031年左右完成。
值得一提的是，今年3月，美国心脏病学会（ACC）发布新版血脂管理指南，首次建议所有成年人，一生中至少检测一次Lp(a)。此前，我国发布的《中国血脂管理指南（2023年）》同样推荐，在接受血脂筛查的人群中，至少检测一次Lp(a)。
尽管短期内“无药可用”的局面仍将持续，但陈桢玥认为，这种检测是有必要的。
“对于查出Lp(a)升高的人群，即便还缺乏有效的治疗手段，但通过生活方式改变、控制胆固醇、血压和血糖等其他危险因素，可以部分冲抵Lp(a)带来的疾病风险。在其他指标的管理上，Lp(a)升高的人，可能需要达到比一般人群更严格的水平。”陈桢玥说。
