乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，其中约5%～10%患者携带生殖系BRCA1/2（gBRCA1/2）致病性突变（PVs），这部分人群在临床病理特征及分子分型分布上与非携带者存在一定差异[1,2]。既往研究已证实，乳腺癌的转移器官偏好与激素受体（HR）及HER2状态密切相关，不同分子亚型呈现出各自特征性的转移模式[3]。但gBRCA1/2突变是否会在此基础上进一步影响转移部位分布，尤其是对中枢神经系统（CNS）等特定转移灶的影响，现有证据尚不充分，且既往研究常因携带者与非携带者间分子分型不一致而受到混杂因素干扰。因此，明确gBRCA1/2突变状态与不同分子分型乳腺癌转移模式之间的独立关联，对完善携带者人群的随访监测策略具有重要参考价值。
基于此，意大利帕多瓦大学肿瘤研究所（IOV）开展了一项回顾性真实世界队列研究，系统评估了gBRCA1/2突变状态与HER2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）患者转移部位分布、转移时间及总生存期（OS）之间的关联，相关成果于2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）以壁报形式公布（摘要号：PS3-01-10）[4]。该研究通过对比gBRCA1/2突变携带者与非携带者在初诊转移时及末次随访时的转移器官分布，并聚焦CNS受累的累积发生率，为gBRCA1/2突变携带者制定个体化影像随访方案提供了真实世界证据。
本研究为单中心、回顾性真实世界队列研究，纳入2007年至2025年期间在IOV接受治疗、确诊为HER2- MBC且已知gBRCA1/2突变状态的患者。研究者自1032例既往因乳腺癌复发接受治疗的患者中，逐步排除gBRCA1/2突变状态未知（n=809）以及HER2阳性或仅局部复发而无远处转移（n=39）的患者，最终纳入184例具有明确gBRCA1/2突变状态且伴远处转移的HER2- MBC患者进行分析。
图1. 研究流程图
研究系统收集了患者自初诊MBC至末次随访或死亡期间各转移部位（骨、肝、肺、淋巴结及CNS等）的发生情况，CNS受累定义为脑实质转移或软脑膜疾病。评估指标包括：初诊转移时的部位分布、末次随访/死亡时的累积转移部位分布、CNS受累累积发生率及OS。研究按分子亚型（HR+或TNBC）及gBRCA1/2突变状态进行分层分析，采用雷达图对各转移部位发生率进行可视化比较，并采用Gray检验比较CNS受累累积发生率的组间差异。
基线特征：gBRCA突变类型与乳腺癌分子分型显著相关
纳入的184例患者中，BRCA1突变携带者33例，BRCA2突变携带者28例，非携带者123例；按分子亚型划分，131例为HR+/HER2-乳腺癌，53例为TNBC。分析显示，gBRCA突变类型与乳腺癌分子分型间存在显著相关性：TNBC在BRCA1携带者中的占比高达63.3%，而BRCA2携带者（82.1%）及非携带者（78.0%）均以HR+/HER2-乳腺癌为主（p<0.001），提示不同分子分型乳腺癌的BRCA基因突变构成存在明显差异。
HR+亚组中携带者骨转移比例更低
在初诊MBC时，HR+亚组中gBRCA1/2突变携带者的骨转移发生率显著低于非携带者（31.4% vs. 51.0%，p=0.046），而TNBC亚组中携带者与非携带者初诊转移部位分布未见统计学差异。
图2. 初诊转移时各部位转移率雷达图（按BRCA1/2突变状态分层）
HR+携带者CNS受累比例升高，TNBC携带者肝转移比例降低
中位随访80.7个月后，HR+亚组中gBRCA1/2携带者的CNS受累比例显著高于非携带者（31.4% vs. 14.6%，p=0.030）；而TNBC亚组中，gBRCA1/2携带者的肝转移发生率显著低于非携带者（34.6% vs. 70.4%，p=0.009），提示BRCA基因突变携带状态对转移模式的影响存在器官特异性。
图3. 随访/死亡时各转移部位累及百分比雷达图（按BRCA1/2突变状态分层）
伴gBRCA1/2突变的HR+乳腺癌呈现CNS受累呈现更早、更高的累积发生趋势
累积发生率分析显示，HR+亚组中gBRCA1/2携带者CNS受累出现更早：诊断后24个月累积发生率达23.4%，而非携带者仅为5.2%（Gray's p=0.041）。在TNBC亚组中，gBRCA1/2携带者与非携带者24个月CNS累积发生率分别为34.6%与33.3%，组间差异无统计学意义（Gray's p=0.175）。
图4. CNS受累累积发生率曲线（总体人群、HR+亚组、TNBC亚组）
总生存期：携带者与非携带者未见显著差异
在OS方面，无论是HR+亚组（39.2个月 vs. 47.6个月，p=0.246）还是TNBC亚组（25.8个月 vs. 15.8个月，p=0.467），gBRCA1/2携带者与非携带者之间均未观察到统计学差异，提示本研究中gBRCA1/2突变状态对转移部位分布的影响较为突出，而对总体生存结局的影响尚未显现。
本项真实世界研究提示，gBRCA1/2致病性变异与HER2- MBC患者特征性的转移器官分布相关：在HR+疾病中，携带者初诊时骨转移负担相对更低，但随疾病进展CNS受累风险明显升高，且在诊断后24个月内即已显现差异；在TNBC中，携带者的肝转移发生率相对更低。上述不同乳腺癌分子亚型的转移模式特异性差异，为gBRCA1/2突变携带者个体化影像随访策略的制定提供了参考方向，提示对于HR+、gBRCA1/2突变阳性的MBC患者，临床或可更加关注CNS影像学随访的必要性与时机。
需要指出的是，本研究为单中心回顾性分析，样本量相对有限，未来尚需在更大规模的多中心前瞻性研究中加以验证，并进一步明确携带者CNS高发背景下预防性或强化监测干预的临床获益，以期将这一生物标志物层面的新认识切实转化为改善患者预后的精准管理策略。
参考文献：
[1]Song Y, et al. Patterns of recurrence and metastasis in BRCA1/BRCA2-associated breast cancers. Cancer. 2020;126(2):271-280.
[2]Berliner BZ, et al. Central nervous system metastases in breast cancer patients with germline BRCA pathogenic variants compared to non-carriers: a matched-pair analysis. BMC Cancer. 2024;24:219.
[3]Lin NU, et al. Sites of distant recurrence and clinical outcomes in patients with metastatic triple-negative breast cancer: high incidence of central nervous system metastases. Cancer. 2008;113(10):2638-2645.
[4]Bottosso M, et al. Patterns of metastasis according to germline BRCA1/2 mutation status in patients with HER2-negative metastatic breast cancer. SABCS 2025, Abstract 1487.
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的。若涉及具体药物使用，请参考相关药物说明书，阿斯利康不建议您将产品超说明书使用。
审批编号：CN-195505 有效期至:2027/9/17
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
文章原文
