重度哮喘常合并上下气道共病，上皮预警素或成“共病同治”的突破口。



重度哮喘常合并变应性鼻炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、慢阻肺病等疾病。而共病常与哮喘控制不佳、急性发作和住院风险增加相关；同时，上下气道共病之间常相互影响、相互加重[1-3]。这种临床相互关联性提示，它们可能并非彼此独立的疾病过程，而是共享某些炎症驱动机制。由于鼻腔、鼻窦与支气管黏膜在解剖和免疫上连续，上皮屏障损伤后可释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等上皮预警素，启动下游炎症级联反应。由此，从共病同源的角度寻找上游干预靶点，或可成为重度哮喘治疗策略优化的重要方向。

重度哮喘的共病困境——被低估的临床挑战


哮喘的共病谱范围广泛，涉及多个系统，上气道疾病（变应性鼻炎、CRSwNP）、慢阻肺病等，是临床上最常见的共病类型。这些共病可影响哮喘的疾病进程[1,2]。

其中，上气道共病尤为突出。我国一项覆盖2万余例患者的全国横断面调查显示，约70%的哮喘患者合并变应性鼻炎[3]。CRSwNP在重度持续哮喘患者中占比达35.1%，远高于间歇性哮喘的12.8%[4]。

值得注意的是，合并慢阻肺病同样常见。我国重度哮喘合并慢阻肺的比例约为15%-20%[5]。哮喘合并慢阻肺病患者双重症状负担更重、急性发作更频繁、肺功能损伤更明显、对常规治疗反应更差[6]。

同时，共病的叠加可增加疾病控制难度与医疗负担。一项基于人群的观察性研究表明，与无共病者相比，共病患者哮喘控制更差（哮喘控制测试[ACT]16.8分 vs 18.0分，P<0.001），需全身性糖皮质激素治疗的急性发作比例更高（69.4% vs 61.8%，P=0.005），计划外就诊也更频繁（40.5% vs 26.0%，P<0.001），误工天数更多（中位数4天vs 0天，P<0.001）[7]；在《2型炎症性呼吸系统疾病管理：中国专家共识》中提到，合并共病的患者症状更重、急性发作更频繁、住院时间更长、医疗费用更高[8]。

在这一背景下，传统分科治疗模式的困境日益凸显。呼吸科与耳鼻喉科分别管理下气道与上气道疾病。鼻科治疗以鼻用糖皮质激素、口服糖皮质激素（OCS）与鼻内镜手术为主要手段[9]，着眼于上气道病变的控制。哮喘治疗以吸入性糖皮质激素联合长效β2受体激动剂等吸入制剂为基础[10]，控制不佳时也常使用OCS，作用于下气道的炎症控制。但OCS长期使用的全身性副作用明显，如骨质疏松、血糖升高、高血压、感染风险增加等[9,10]，使用的风险往往大于获益，难以作为上下气道共病的长期维持方案[11]。
因此，分科分治难以触及共病背后的共同炎症机制[11]，患者辗转于不同专科，评估与治疗缺乏整体协同，治疗决策也常滞后于共病进展。共病与哮喘相伴发生、相互加重，提示其背后可能存在共同的上游炎症驱动机制，这为从分科分治转向“共病同治”提供了理论基础。

 共病同治：生物制剂重塑上下气道炎症治疗新格局


面对上述共病的治疗困境，程雷教授指出，治疗策略正从分科分治转向共病同治。而实现这一转变的关键，在于找到上下气道共享的治疗环节。

从病理层面上看，上下气道炎症性疾病存在紧密的相互联系。变应原刺激鼻黏膜产生的炎性介质不仅可以作用于鼻部，还可通过血液循环到达支气管黏膜发挥致炎作用；另外，鼻部炎症和鼻腔通气功能受损可能削弱鼻腔对吸入空气的过滤、加温和加湿作用，并因鼻塞导致张口呼吸，从而增加下气道暴露于刺激物的机会；与此同时，炎症介质和神经反射等机制也可能参与上下气道之间的相互影响。 

同时，鼻-支气管反射引起支气管平滑肌高反应性，促使下呼吸道神经末梢释放乙酰胆碱等神经递质，导致下气道的炎症反应[11]，呼吸道由此成为相互关联的整体。同样，下气道疾病也可引起鼻部气道反应性增加，如多种神经肽通过与免疫细胞上的受体结合，上调 2 型辅助 T 细胞（Th2）介导的免疫反应，从而引发神经源性炎症，导致鼻黏膜高反应性，同时迷走神经激活也可加重鼻黏膜炎症[11]。

由此可见，当上皮屏障功能受损时，上皮细胞释放炎症介质，启动下游炎症级联反应，同一条炎症启动通路沿鼻-支气管轴在上下气道同时展开，为哮喘与上下气道疾病互为共病提供了机制基础[11,12]。

在这一共同通路上，炎症启动的上游信号来自上皮释放的预警素。上皮屏障损伤时释放的TSLP、白细胞介素-33（IL-33）、白细胞介素-25（IL-25）等上皮预警素[12]，处于炎症通路顶端，如同"上游开关"，能够同时启动并放大多条下游炎症通路，既可驱动以ILC2、Th2细胞为主的炎症反应，释放IL-4、IL-5、IL-13，引发嗜酸性炎症和黏液分泌，也能与IL-17、中性粒细胞炎症、IL-6驱动的代谢炎症等通路发生交互，影响整体的炎症网络[12]。

从炎症调控的层级来看，预警素位于炎症级联反应上游，其下游依次为多种炎症细胞因子以及嗜酸性粒细胞、IgE等效应标志物。TSLP 是调控炎症启动、放大及维持的上游核心因子，当气道上皮受到多种诱发因素的刺激后释放 TSLP 等预警素，从上游驱动炎症反应[12]。靶向TSLP等上游预警素，可同时调控多条下游炎症通路，突破生物标志物水平的限制[12]，在机制上为"共病同源、上游干预"提供了可能的方向。

因此，在共病叠加的背景下，生物制剂的个体化选择既需依据生物标志物水平与共病类型，也需考量靶点所处炎症环节及其覆盖范围[13]。

总结


重度哮喘常伴发多种共病，共病叠加不仅加重症状负担，也使治疗更为困难。传统分科分治将相互关联的疾病分开管理，难以从整体上覆盖共病，治疗思路因而逐渐转向共病同治。这一转向的机制依据在于，共病之间存在共享的炎症启动通路，针对共同上游环节的干预成为同时控制共病症状、改善共病结局的可能。在这一共同通路中，上皮预警素位于炎症级联反应上游，可同时启动并放大多条下游炎症通路；因此，靶向上游预警素有望在控制哮喘的同时兼顾共病，为重度哮喘的共病管理提供新的干预方向。

专家简介
 
程雷 教授


  • 医学博士，教授，主任医师，博士生导师，博士后导师

  • 南京医科大学第一附属医院·江苏省人民医院变态反应（过敏）科主任

  • 江苏省人民医院过敏诊疗中心（世界过敏组织卓越中心）主任

  • 中华医学会变态反应学分会主任委员

  • 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会常委

  • 中国医师协会毕业后医学教育耳鼻咽喉科专委会副主任委员

  • 全国公立医院高质量发展·人卫标准临床专科知识库《变态反应学》主编

  • 《医师报》编委会副总编、「过敏频道」总编

  • 《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》第10、11届副总编

  • Allergy Medicine 副主编

  • World Top 2% Scientists（耳鼻咽喉科学，变态反应学）

  • 2025年度中国「推动行业前行的力量」十大医学杰出贡献专家



参考文献：

[1] Tomisa G, Horváth A, Sánta B, et al. Epidemiology of comorbidities and their association with asthma control. Allergy Asthma Clin Immunol. 2021;17(1):95.

[2] Cazzola M, Rogliani P, Ora J, et al. Asthma and comorbidities: recent advances. Pol Arch Intern Med. 2022;132(4):16250.

[3] Lin J, Su N, Liu G, et al. The impact of concomitant allergic rhinitis on asthma control: a cross-sectional nationwide survey in China. J Asthma. 2014;51(1):34-43.

[4] Castillo JA, Plaza V, Rodrigo G, et al. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps and allergic rhinitis as different multimorbid treatable traits in asthma. J Allergy Clin Immunol Glob. 2023;2(4):100134.

[5] 梁霄. 布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂治疗支气管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的效果分析[J]. 中国现代药物应用, 2021, 15(7): 21-23.

[6] 汪文娟, 古力鲜·马合木提, 任莉莉, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并支气管哮喘患者肺功能与T淋巴细胞免疫失衡的相关性研究[J]. 中国处方药, 2022, 20(5): 166-168.

[7] Kim JH, Park BY, Choi SH, et al. Comorbidities associated with adult asthma according to severity: analysis of data from the National Health Insurance Sharing Service. J Thorac Dis. 2025;17(3):1142-1158.

[8] Respiratory Allergy Disease Group, the Chinese Allergy Society. The management of type 2 inflammatory respiratory diseases: a Chinese expert consensus [2024]. J Thorac Dis. 2025;17(4):1807-1831.

[9] Fokkens WJ, Lund VJ, Hopkins C, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020;58(Suppl S29):1-464.

[10] Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2026 update. https://ginasthma.org（访问日期：2026年9月28日）

[11] Bondi B, Buscema M, Di Marco F, et al. Connecting the Airways: Current Trends in United Airway Diseases. J Pers Med. 2026;16(1):21.

[12] Chan R, Stewart K, Misirovs R, et al. Targeting downstream type 2 cytokines or upstream epithelial alarmins for severe asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2022;10(6):1497-1505.

[13]Global Initiative for Asthma. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. GINA; 2026. Available from: https://ginasthma.org/severe-asthma-guide/（访问日期:2026.10.13）


本文审稿专家：程雷 教授
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