为何要回到炎症级联反应的上游？



重度哮喘的炎症机制并非基于单一炎症通路，而是涉及多种炎症因子和多条炎症通路的复杂网络。近年来，随着对重度哮喘复杂炎症机制的不断深入研究，治疗理念正从下游抗炎转向上游调控。气道上皮细胞及其释放的预警素被认为是启动和调控哮喘炎症级联反应的核心枢纽，为破解重度哮喘治疗困局提供了全新视角。本文将从重度哮喘复杂炎症的多通路特征出发，分析上皮预警素作为上游信号驱动多条下游炎症通路的机制，并呈现其水平升高与复杂病理关联的临床证据。

重度哮喘炎症的异质性：多诱因、多通路同时激活与交织


重度哮喘具有显著的临床和炎症异质性，不同患者的炎症表型和治疗反应各不相同，其背后既有诱因层面的差异，也有炎症通路的复杂性[1,2]。

  • 诱因复杂：过敏原、呼吸道病毒感染、大气污染物等不同环境刺激均可触发或加重气道炎症[3]，多诱因叠加与个体暴露差异，与重度哮喘炎症表现的异质性相关[1]。

  • 多条炎症通路激活：一项纳入166例重度哮喘患者的研究显示，70%的患者至少有一项生物标志物升高[4]，提示重度哮喘患者的炎症表型并不一致，部分患者可能同时具有多个炎症特征 。

这种多通路并存并非只见于机制推断，在真实世界的治疗决策中同样有迹可循：一项真实世界研究发现[5]，54%~68%的患者符合两种及以上生物制剂的适用人群标准，其中能同时符合抗IgE、抗IL-5/IL-5R和抗IL-4Rα等不同生物制剂相关标准的患者有34.7%~40.2%，提示多靶点适配重叠在重度哮喘中并不少见。

上皮预警素：多通路炎症背后的上游信号


上皮预警素是连接气道上皮损伤与多条下游免疫炎症通路的重要上游信号，既可启动炎症级联反应，也可放大已激活的下游炎症；现有生物制剂多针对 IgE、IL-5/IL-5R、IL-4Rα 等下游通路，对多炎症通路激活患者能覆盖的环节有限。因此，从上游靶点进行干预，为突破目前治疗现状提供了新的方向。

气道上皮细胞是抵御外界刺激物的第一道防线。气道上皮受过敏原、呼吸道病毒感染、大气污染物等刺激后，释放胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33、IL-25等上皮预警素[6]。TSLP、IL-33和IL-25可通过不同机制作用于ILC2、Th2细胞及其他免疫和结构细胞，促进IL-4、IL-5和IL-13等下游炎症因子的产生，并参与IgE相关反应、嗜酸性粒细胞炎症和FeNO升高等过程 [6]。其中，TSLP可同时激活ILC2等效应细胞、驱动多条下游炎症通路[7]，是炎症级联反应的关键上游信号。而预警素网络位于多条下游炎症通路的共同上游，可影响多条炎症通路[8]。

上皮预警素的影响不止于炎症的启动，还延伸至气道结构与功能的改变。预警素可促进黏蛋白表达，MUC5B主要参与黏液分泌与清除等生理功能[9]；而哮喘黏液高分泌中更具标志意义的是 MUC5AC，其表达受下游 2 型炎症调控，与黏液栓塞密切相关[9]。同时，作为多条炎症通路的共同上游信号，预警素持续激活下游炎症反应，进而驱动气道重塑，而气道重塑正是重度哮喘患者肺功能下降的关键病理机制。

由此可见，上皮预警素作为炎症级联反应的启动与放大信号，可从上游解释多通路并存现象，也为同时调控多条下游炎症通路提供了机制基础。

临床证据印证上游调控：上皮预警素水平关联下游炎症激活与气道结构改变


基于上述机制，上皮预警素不仅作为多重炎症通路的源头启动因子，且其水平与下游炎症的激活及气道结构的改变相关联。

临床证据显示，患者体内预警素水平与下游炎症通路激活密切相关。TSLP水平升高与疾病严重度、EOS炎症及下游炎症基因表达相关。研究发现，33.5%的中重度哮喘患者痰液TSLP水平高于健康对照组，高TSLP水平常与EOS炎症并存，并伴随痰细胞下游炎症应答相关基因的整体高表达[10]，提示痰液TSLP水平可反映下游多通路整体激活状态。这与TSLP可同时激活ILC2、Th2等效应细胞、驱动多条下游通路的机制相符[6,7]。此外，一项纳入1344例哮喘患者的真实世界研究发现[12]，血清TSLP水平升高与晚发、长病程、嗜酸性粒细胞性哮喘密切相关，在该细胞因子谱中，TSLP与晚发嗜酸性粒细胞哮喘的关联最强。IL-33血清水平与哮喘严重度呈正相关，与第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比呈负相关[13]；IL-25痰液水平升高与疾病严重度相关，抗哮喘治疗后IL-25痰液水平下降[13]。

除下游炎症激活外，患者体内预警素水平同样与气道结构改变并存。高TSLP患者痰MUC5AC表达升高，提示黏液分泌增多，影像学可见黏液栓塞、气体陷闭等表现，且高TSLP与气道重塑相关，水平升高伴随气道结构改变，有研究指出，TSLP对气道具有广泛的上游和下游效应，包括黏液高分泌、黏液栓形成以及通过肌成纤维细胞促进重塑[10]。由此，TSLP既关联下游炎症激活，也关联黏液分泌和气道重塑。血清IL-33水平与支气管网状基底膜厚度呈正相关[11]。哮喘伴固定气流受限患者IL-25受体阳性循环纤维细胞增多，其数量与第一秒呼出的气量占用力呼气总气量的比值（FEV1/FVC）呈负相关[14]。

综合来看，上皮预警素作为炎症级联反应的上游启动与放大信号，针对其进行干预有望同时调控多条下游炎症通路及相关病理改变[15]。

总结


重度哮喘的多通路炎症既重叠激活、又受多样诱因驱动，使得单条下游炎症通路的干预存在明显局限，难以覆盖多炎症通路同时激活的患者。上皮预警素在炎症启动与病理改变两个层面均展现出对多条炎症通路的调控能力，为破解这一治疗困局提供了明确的上游干预切入点。临床证据则进一步显示，上皮预警素水平与下游炎症激活、气道结构改变密切相关。靶向上皮预警素代表从下游细胞因子抑制转向源头干预的范式转变，为重度哮喘患者的治疗带来新思路。

专家简介
 
姚 欣  教授


  • 主任医师、二级教授、博士生导师

  • 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）呼吸与危重症医学科主任

  • 中华医学会呼吸病学分会常务委员

  • 江苏省医学会呼吸病学分会主任委员兼哮喘学组组长

  • 中华医学会变态反应学分会呼吸过敏性疾病学组副组长

  • 江苏省“333工程”第二层次培养对象、江苏省有突出贡献中青年专家

  • 主持国家自然科学基金项目6项

  • 在 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine、Allergy、CHEST、The Lancet Regional Health – Western Pacific 等国际高水平期刊发表学术论文60余篇

  • 担任 Journal of Inflammation 杂志高级编委（Senior Editor）



参考文献：

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本文审稿专家：姚 欣 教授
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