从身心重负到生存危机：深入透视成人 NF1-PNF 多维疾病负担

1型神经纤维瘤病（NF1）是一类常染色体显性遗传病，其中约65%的成人NF1患者会出现丛状神经纤维瘤（PNF）^1,2。成人 NF1-PNF 患者不仅面临着肿瘤持续进展与恶变的严峻威胁，更长期承受着疼痛、严重容貌损毁、神经功能障碍，以及就业受阻、经济压力与心理危机交织的多重疾病负担，预期寿命较常人明显缩短³。长期以来，受限于手术切除难度大、术后复发率高等瓶颈，成人NF1-PNF患者的治疗选择十分有限，疾病负担难以有效缓解。本期内容特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院雷德强教授，系统梳理成人NF1-PNF疾病特征与诊疗概况，以期为临床实践提供参考依据。

成人NF1：全身多系统受累，疾病负担严重

与普通人群相比，成人NF1患者的预期寿命缩短10-15年³。2021年5月，国际神经纤维瘤病诊断标准共识组提出修正建议，发布了NF1最新的诊断标准⁴。

图1 NF1最新诊断标准

NF1临床症状涉及全身多系统，一些临床症状可从儿童期持续到成人期^5,6。成人NF1患者的临床症状主要包括：1）咖啡牛奶斑随年龄增长而减少；2）皮肤/皮下型NF随年龄增长而增多；3）Lisch结节随年龄增长而增多；4）良性PNF生长速度减慢，5）少见新发视通路胶质瘤（OPG）等^7-11。此外，成人NF1恶变风险显著增加，如恶性周围神经鞘瘤（MPNST）、乳腺癌、嗜铬细胞瘤+副神经节瘤（PPGLs）等，其他系统慢性疾病发生率也远高于普通人群^12-14。

成人NF1患者的疾病负担较为严重。《中国1型神经纤维瘤病患者诊疗状况及生命质量调研报告2025》显示，NF1严重影响成人患者就业，造成沉重经济负担；患者的日常生活功能和生活质量也受到显著影响，成年患者的心理问题更为突出¹⁵。

成人PNF：持续进展与恶变风险并存的临床挑战

PNF是NF1的一种常见并发症，可导致患者出现多种表现，严重可致残甚至危及生命。其起源于一个或多个神经束，是由施旺细胞、成纤维细胞、神经束膜细胞和肥大细胞等多种细胞混合而成的良性周围神经鞘瘤，通常在出生时或出生后不久即可出现^16-19。丹麦一项全国纵向队列研究纳入1099例NF1患者，探究了NF1儿童、青少年及成人患者PNF的自然发展过程，结果显示，相较于儿童NF1患者，成人NF1患者大体积PNF发生率更高²。

图2 PNF示意图²⁰

PNF沿外周神经广泛分布，根据其分布位置不同，可引起不同器官系统、不同严重程度的临床负担。88%的NF1患者在基线时出现≥1种PNF相关的并发症，包括疼痛、容貌毁损、功能障碍等^21,22。当PNF累及颈丛、臂丛、腹盆区和腰骶丛时临床症状较为明显，可能引起疼痛、运动障碍和其他合并症²。以临床中一例典型腹盆腔PNF患者为例，其磁共振成像（MRI）清晰揭示了该类病变的侵袭性特征：病灶广泛分布于下腹盆部腹膜后、盆腔、腰骶椎旁、椎孔、盆壁、梨状肌孔、臀部、左大腿、下背部皮肤及皮下，导致腹盆腔脏器受压，子宫被推挤至右侧髂窝，远端结肠及直肠受压移位*。

图3 病例图像及MRI图像*（左右滑动展示）

*华中科技大学同济医学院附属协和医院病例，未经许可不得转发、外传、截图分享

值得注意的是，成人PNF患者还会出现疾病的持续进展。部分成人患者PNF可表现为持续生长，或出现新的瘤体^2,9。长期随访中PNF可表现出多种转归，如缓慢进展、快速进展、新发肿瘤、稳定、自发消退等^9,23。

此外，PNF在其他基因共同作用下会恶变为高侵袭性的MPNST。其中，NF1是MPNST发生最重要的风险因素，50%的MPNST为NF1相关，大部分由PNF恶变而来，且成人MPNST的发病率高于儿童^24,25,26。当出现肿瘤生长、肿瘤质地改变、病灶转移、皮肤感觉改变等均需怀疑PNF向MPNST转化。当出现以下影像表现时，也应警惕患者PNF出现恶变：1）肿瘤体积明显增大；2）肿瘤周围水肿反应；3）肿瘤边缘呈分叶状；4）肿瘤内部出现坏死或出血；5）弥散加权序列（DWI）呈弥散抑制状态¹。

成人PNF治疗现状与展望：从手术局限到靶向治疗探索

长期控制、改善症状、缩小瘤体是NF1-PNF的治疗目标¹。根据不同症状表现，成人NF1-PNF的诊疗策略不同²⁶。过去NF1-PNF的治疗选择十分有限，主要仅限于手术，然而手术作为成人PNF患者的治疗方式仍有一定局限性：1）难以完全切除，丹麦一项全国纵向队列研究显示，仅18%的PNF可以实现手术完全切除；2）手术无法满足治疗需求和预防PNF进展，中国PROMISE回顾性研究显示，50%部分切除的患者2年内发生疾病进展、50%完全切除的患者4年内会发生疾病进展；3）术后症状缓解率低，44%的患者术后症状无改善甚至出现新症状，5-18%的患者在术后出现永久性后遗症；4）术后长期满意率下降¹^,2,28-30。

来自华中科技大学同济医学院附属协和医院的病例显示*，手术治疗成人PNF患者存在一定局限性，可能造成恶性进展风险、术后多发风险、瘤内出血风险、终末期风险等：

恶性进展风险：病例1腰骶椎管内见广泛性肿瘤生长，予行肿瘤切除术，术后2年影像学显示腰骶丛区域出现巨大肿瘤性病灶，提示存在恶性进展倾向。病例2既往因腰腹部肿瘤曾接受多次手术治疗，因肿瘤快速生长、压迫周围组织，再次予行肿瘤大部分切除术，术后仍出现肿瘤恶性进展表现。

图4 恶性进展病例手术治疗前后影像

术后多发风险：患者发生MPNST后于2025年3月行肿瘤切除术，术后2个月肩背部出现新发恶性病灶，遂再次行肿瘤切除手术。然而，术后患者临床症状未见明显缓解，术后2个月全身广泛性疼痛加重，进入疾病终末期。

图5 术后多发患者肿瘤情况

瘤内出血风险：病例1自幼确诊NF1，因“背部肿块在10小时内急剧增大”，入院时患者处于休克状态，伴神志谵妄及呼吸功能不全，生命体征极不稳定，综合评估后放弃开放性手术治疗。病例2因腰臀部NF1相关病变多次接受肿瘤切除术，术后腰臀部局部反复摩擦诱发肿瘤急性内出血，臀部肿瘤体积巨大，张力极高，表面皮肤濒临破溃。肿瘤供血血管介入栓塞及肿瘤大部切除术后，患者出血症状得到暂时缓解。

图6 瘤内出血患者手术室情况

终末期风险：患者就诊时患者已丧失独立行动能力，MRI检查提示左侧胸腔内巨大占位性病变，心脏及肺组织受到明显挤压，导致重度呼吸功能不全。行扩大性颈胸部囊性病灶修补术及胸腔积液性占位引流术，术后患者呼吸功能未恢复，需依赖有创机械通气支持，最终决定放弃继续治疗。

图7 患者表现及手术治疗前后影像

*华中科技大学同济医学院附属协和医院病例，未经许可不得转发、外传、截图分享

MEK抑制剂作为高度选择性的非ATP竞争性变构抑制剂，通过将MEK1/2锁定于失活构象以实现对ERK1/2信号通路的精准阻断，已在成人NF1-PNF的靶向治疗中展现出良好的临床应用前景^31-32。

小结

NF1-PNF存在恶化风险，同时伴随疼痛、功能障碍及沉重经济心理负担，严重危害患者的生命健康。传统手术存在部分局限性，难以从根本上扭转患者的负担困局。在此背景下，MEK抑制剂作为高度选择性的非ATP竞争性变构抑制剂，已在成人NF1-PNF的靶向治疗中展现出良好的临床应用前景。期待未来，随着靶向治疗方案的不断优化、精准医学在NF1的逐步落地，疾病管理迈向更加精准、高效的新时代。

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专家简介

雷德强教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院
主任医师，副教授，博士研究生导师，医学博士，神经外科支部书记
国家自然科学基金委评审专家，教育部学位中心博士学位论文评审专家
湖北省医学会医学鉴定专家，湖北省人社厅劳动能力鉴定专家
武汉协和医院神经纤维瘤病MDT团队负责人
湖北省中西医结合学会神经外科专业委员会副主任委员
中国罕见病联盟神经纤维瘤病专委会委员
海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专业委员会委员
中国医师协会神经修复学专委会委员
中国研究型医院学会脊髓脊柱专委会青年委员
中国医药教育协会医疗器械管理专委会神外分会常务委员
中国人体健康科技促进会神经调控与功能修复专委会委员
湖北省神经修复学会监事长
湖北省病理生理学会神经系统疾病专委会常务委员
研究方向：长期从事脊髓神经损伤及再生的基础研究
主持（三项）及参与完成（七项）国家自然科学基金十项，主持及参与完成湖北省自然科学基金项目四项，主持湖北省卫计委青年人才项目一项；申请国家实用新型专利一项；参编专著三部，在Advanced Functional Materials、Frontiers in Cell Neuroscience、Frontiers in Nutrition等国际知名期刊发表多篇高水平论文