当地时间10月23日至27日，2026年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里盛大召开。本届大会乳腺癌专场中，HORIZON-Breast06研究以最新突破性摘要（LBA13）形式正式公布主要结果，并同步发表于国际权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA），确证了我国自主研发的新型抗HER2抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效与安全性[1]。这也是该药自2026年3月获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过抗HER2药物治疗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌以来，循证证据向更广泛人群的又一次重要拓展，有望让约占乳腺癌患者半数、既往被归入HER2阴性范畴的HER2低表达晚期乳腺癌患者从国产原研ADC中获益[2,3]。值此契机，医学界特邀HORIZON-Breast06研究汇报专家、中国医学科学院肿瘤医院樊英教授，从药物设计与研究成果出发，解读这一中国原研ADC的独到之处及其为HER2低表达人群带来的治疗启示。
樊英教授：
HER2低表达虽然并非新的分子分型，但已成为晚期乳腺癌精准治疗中公认的新分层。国际III期研究已证实抗HER2 ADC可为这一人群带来明确获益，但针对中国人群的高级别证据长期缺乏[4,5]。HORIZON-Breast06研究是首个完全由中国研究者主导、在中国HER2低表达晚期乳腺癌人群中完成并取得阳性结果的III期研究，本次以LBA形式在ESMO年会公布主要结果[1]。
要在HER2低表达人群中取得疗效，药物首先需要克服HER2表达水平低且高度异质带来的挑战。同一病灶内表达程度不一的细胞混杂分布，而传统抗HER2单抗依赖阻断HER2信号通路起效，难以覆盖全部肿瘤细胞。ADC的作用逻辑不同，抗体作为制导系统将载荷送入肿瘤，疗效主要取决于载荷的杀伤效率，这一特点恰好契合HER2低表达肿瘤的生物学特征[3]。
图1 HORIZON-Breast06研究的背景与药物特征
瑞康曲妥珠单抗的设计正是围绕这一逻辑展开。载荷选用经结构优化的新型拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康，在维持抗肿瘤活性的同时具有更好的稳定性，其良好的细胞膜穿透能力使载荷释放后可进入邻近不表达或低表达HER2的肿瘤细胞，通过旁观者杀伤效应扩大对异质肿瘤的覆盖范围，这是药物能够在HER2低表达人群中起效的机制核心。连接子经过优化，载荷在血液循环中保持稳定，非特异性释放减少，系统性毒性风险随之降低。药物抗体比（DAR）设计为6，在递送效率与体内毒素总量之间取得平衡[2,6]。由此，瑞康曲妥珠单抗在设计层面兼顾了疗效与安全性。
这一设计已在早期研究中观察到与预期一致的信号。全球I期HORIZON-X研究中，HER2低表达乳腺癌队列的客观缓解率（ORR）达61.8%，中位无进展生存期（PFS）达11.0个月，全人群任意级别间质性肺病（ILD）发生率仅为2.5%，为III期研究的开展提供了直接依据[6]。
樊英教授：
HORIZON-Breast06研究主要结果于2026年ESMO年会以LBA13形式公布，并同步发表于JAMA[1]。总体而言，该研究以严谨的设计和完整的数据链，确证了瑞康曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效与安全性。研究前瞻性地同时纳入551例既往转移阶段未接受过或接受过一线化疗的HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者，其中以未接受过化疗的患者为主（449例），其余102例在转移阶段接受过一线化疗。研究旨在头对头比较瑞康曲妥珠单抗与医生选择的化疗（紫杉类药物、艾立布林、卡培他滨或吉西他滨），并将转移阶段未接受过化疗人群与全人群的PFS设为双主要终点[1]。
图2 HORIZON-Breast06研究设计
人群构成上，研究实现了对HER2低表达晚期乳腺癌临床常见情形的广泛覆盖。入组患者均为经中心实验室确认的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-），既包括须既往接受过内分泌治疗的激素受体（HR）阳性患者，也纳入了HR阴性患者。研究按转移阶段既往化疗线数、HER2表达水平及HR状态分层，使疗效证据高度契合当下真实世界的基线情况，也有助于研究结果真正落地到临床实践[1]。
图3 HORIZON-Breast06研究的基线特征
截至2026年3月20日，瑞康曲妥珠单抗组与对照组的中位随访时间分别为16.5个月和14.9个月，双主要终点均达到统计学显著。在全人群中，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达16.4个月，对照组为6.8个月，疾病进展或死亡风险降低73%（HR=0.27，P<0.001）；在转移阶段未接受过化疗的人群中，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达16.6个月，对照组为6.8个月，疾病进展或死亡风险降低75%（HR=0.25，P<0.001）[1]，这一突破在HER2低表达领域的高级别研究中颇具分量。
图4 HORIZON-Breast06研究的主要终点PFS结果
在此基础之上，各预设亚组均观察到获益趋势。从既往治疗经历看，转移阶段已接受过一线化疗的102例患者中，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达13.9个月，对照组为5.6个月（HR=0.32）[1]。在肿瘤应答层面，瑞康曲妥珠单抗组全人群ORR达75.5%，对照组为41.2%。分人群看，未接受过化疗和已接受过一线化疗的患者中也分别达到76.0%和73.1%（对照组分别为43.3%和32.0%）。其缓解的持久性同样出色，全人群中位缓解持续时间（mDoR）达15.0个月，对照组为6.8个月；且在未接受过化疗和已接受过一线化疗的患者中的mDoR分别为15.3个月和10.4个月（对照组分别为6.9个月和6.1个月）。这提示无论患者处于化疗前还是化疗后的节点，这一方案都能带来深度而持久的肿瘤控制[1]。
图5 HORIZON-Breast06研究化疗经治患者的PFS结果
图6 HORIZON-Breast06研究的ORR和DoR结果
从HR状态看，研究纳入约70%（402例）的HR阳性患者正对应着晚期乳腺癌中最常见的临床类型，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达16.4个月，对照组为6.7个月，疾病进展或死亡风险降低76%（HR=0.24）[1]。其中，321例既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，也是当前内分泌耐药后的主流人群。在这类患者中，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达15.2个月，对照组为6.0个月（HR=0.24）；81例未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者中位PFS达22.2个月，对照组为7.9个月（HR=0.30）[1]，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，均可从瑞康曲妥珠单抗中获益。樊英教授指出，对于内分泌治疗进展、尤其是CDK4/6抑制剂治疗失败后线选择有限的患者，瑞康曲妥珠单抗能够大幅提高疗效，有望成为HR阳性、HER2低表达患者CDK4/6抑制剂进展后的治疗新选择。
图7 HORIZON-Breast06研究不同HR表型患者的PFS结果
樊英教授指出，本研究最亮眼的结果来自HR阴性人群。对于HR阴性、HER2低表达患者，临床上多按三阴性乳腺癌（TNBC）治疗，疾病侵袭性强、预后相对较差，治疗选择有限，既往无论是ADC临床研究还是免疫联合化疗的标准方案，在这类患者中报道的中位PFS很少超过12个月[7]。本研究149例HR阴性患者中，瑞康曲妥珠单抗组与对照组的中位PFS分别为16.5个月和6.8个月（HR=0.34）[1]。这一结果背后的具体原因目前尚不完全清楚，但提示值得在这部分患者中进一步探索瑞康曲妥珠单抗的治疗优势。尤其在PD-L1阳性患者中，瑞康曲妥珠单抗的获益似乎更为突出：瑞康曲妥珠单抗组的ORR达95.2%，对照组为42.9%，PD-L1阴性或未知患者亦达70.9%，对照组为42.3%；且无论PD-L1表达阳性（中位PFS 16.6个月 vs 6.7个月，HR=0.25）还是阴性或未知（中位PFS 14.0个月 vs 7.1个月，HR=0.43），瑞康曲妥珠单抗组均呈相似的获益趋势[1]。
图8 HORIZON-Breast06研究HR阴性患者的疗效数据（PFS与ORR）
从HER2表达梯度与肿瘤负荷看，IHC 1+患者（360例）与IHC 2+/ISH-患者（191例）的获益相近，HR分别为0.30和0.28；伴肝转移的299例患者中，瑞康曲妥珠单抗组中位PFS达13.9个月，对照组为5.7个月，疾病进展或死亡风险降低73%（HR=0.27）[1]，为此类高肿瘤负荷人群提供了高级别循证依据。
图9 HORIZON-Breast06研究关键亚组的PFS结果
疗效之外，安全性同样关系到患者能否长期坚持治疗。瑞康曲妥珠单抗的主要不良反应集中在骨髓毒性，包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，均已在临床有成熟的管理模式。且其任何级别间质性肺病（ILD）发生率仅为2.5%，与I期HORIZON-X研究中观察到的低ILD信号一致，为临床用药管理提供了参考[1,6]。
这些数据共同表明，在不同转移性疾病阶段化疗线数、不同激素受体状态、不同HER2表达水平以及是否伴肝转移的人群中，瑞康曲妥珠单抗均观察到获益，且获益从疾病控制延伸至应答深度、缓解持久性与生存获益趋势，构成相互印证的证据链，为HER2低表达人群的治疗版图补上了关键拼图。同时，其较低的ILD发生率与可管可控的安全谱，也为患者带来了能够长期坚持的治疗选择。
展望未来，在HR阳性人群中，瑞康曲妥珠单抗有望进一步覆盖内分泌联合CDK4/6抑制剂进展后的治疗需求。在HR阴性、尤其是PD-L1阳性人群中，瑞康曲妥珠单抗单药或联合免疫治疗的探索同样值得期待，相关III期研究已在推进。随着前线研究与联合、序贯策略探索的深入，HER2低表达晚期乳腺癌的治疗路径将日益丰富，如何为患者规划更优的个体化路径，将构成下一阶段临床研究的核心课题。以瑞康曲妥珠单抗为代表的中国原研ADC，正向更前线、更广泛的人群延伸。期待这一源自中国原研的创新成果持续丰富循证证据，为更多乳腺癌患者带来新的生存希望。
樊英教授
中国医学科学院肿瘤医院内科乳腺病区主任
主任医师，研究生导师，协和医科大学八年制博士
2008-2009年英国Royal Marsden医院/ICR访问学者
中国医药教育协会临床科研专业委员会副主任委员、秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）委员
中国医疗促进会常务理事
北京整合医学学会个案管理工作委员会主任委员
从事乳腺癌的诊治和研究工作多年，发表第一作者/通讯作者论著30余篇，包括Nature Medicine, Annals of Oncology, Lancet Oncology, JAMA Oncology等，获得多个国内外奖项
参考文献：
[1]Fan Y, Liu Y, Wang Y, et al. Trastuzumab Rezetecan in ERBB2-Low Advanced Breast Cancer: The HORIZON-Breast06 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online October 23, 2026.
[2]Yao H, Zhang Q, Li H, et al. Trastuzumab rezetecan versus pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer (HORIZON-Breast01): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):929-940.
[3]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962.
[4]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
[5]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122.
[6]Yao H, Yan M, Tong Z, et al. SHR-A1811, a novel HER2-targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors (HORIZON-X): a global phase 1 trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):104.
[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2026. 北京:人民卫生出版社. 2026-04.
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