2026 ESMO | 直击海外现场：中外名家圆桌解码HORIZON-Breast 06研究，共探HER2低表达晚期乳腺癌治疗新格局

很高兴受邀参加此次访谈。抗HER2治疗是乳腺癌精准治疗的重要进展。随着HER2靶向ADC的发展，治疗获益人群已从传统HER2阳性患者拓展至HER2低表达乃至超低表达患者。从临床分布来看，HER2低表达患者约占乳腺癌患者的45%–55%，是临床中不可忽视的人群^[3]。如何进一步优化这类患者的治疗策略，是当前临床实践亟待回答的重要问题。

HORIZON-Breast 06研究正是围绕这一临床需求开展的随机、开放标签、多中心Ⅲ期研究，旨在比较SHR-A1811与研究者选择的化疗在HER2低表达复发或转移性乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究纳入转移阶段既往接受过0～1线化疗的患者，同时覆盖HR阳性与HR阴性人群；对于HR阳性患者，要求既往接受过内分泌治疗。这种多维度的入组策略，使研究能够在同一试验框架内，同时评估未接受晚期化疗与一线化疗经治患者的获益，并考察不同HR状态患者的治疗反应，更贴近临床中复杂多样的治疗需求。

从实际入组情况来看，HORIZON-Breast 06研究共纳入551例患者，其中82.4%的患者既往接受过内分泌治疗，约60%的患者接受过CDK4/6抑制剂，超过80%尚未接受晚期化疗；伴有内脏转移和肝转移的患者分别占比77.9%和54.3%。这些基线特征反映了入组患者在内脏转移及既往治疗背景方面的复杂性，为评估SHR-A1811在不同临床情境下的治疗价值提供了重要基础。

在统计学设计方面，HORIZON-Breast 06研究采用了双主要终点策略，先验证未接受晚期化疗人群的主要终点，达标后再评估总体人群，通过预设的固定顺序检验提高研究结论的稳健性。这一设计既关注SHR-A1811在未接受晚期化疗患者中的获益，也评估了其在包含既往接受过一线晚期化疗患者在内的总体人群中的价值，有助于更全面地回答SHR-A1811在不同化疗治疗背景下的临床问题。

总的来说，HORIZON-Breast 06研究是基于真实世界复杂临床情境与严密统计学逻辑的探索。随着该研究取得确切的阳性结果，SHR-A1811也由此成为我国首个在HER2低表达乳腺癌领域取得III期临床研究阳性结果的中国原创HER2单抗 ADC，这无疑具有重要的里程碑意义。

接下来，我重点分享HORIZON-Breast 06研究中比较亮眼的疗效结果。在尚未接受过晚期化疗的HER2低表达患者中，SHR-A1811组中位无进展生存期（mPFS）达到16.6个月，相较于化疗组的6.8个月翻倍提升，显著降低了75%的疾病进展和死亡风险（HR 0.25）。在总体人群中，SHR-A1811的mPFS也达到16.4个月，化疗组为6.8个月，显著降低了73%的疾病进展和死亡风险（HR 0.27）。对于既往接受过一线晚期化疗的人群，SHR-A1811的mPFS达到13.9个月，化疗组为5.6个月（HR 0.32）。因此，无论患者既往是否接受过晚期化疗，SHR-A1811均显示出相较于化疗组更优的PFS获益趋势。

图1 HORIZON-Breast 06研究的主要研究终点数据

除了主要终点，我们还进一步分析了不同亚组的疗效。HR阳性和HR阴性患者接受SHR-A1811治疗后的mPFS分别达到16.4个月和16.5个月，均展现出相较于化疗组的翻倍显著生存获益，进一步证实了其在不同HR状态的HER2低表达患者中的治疗潜力。

图2 HORIZON-Breast 06研究中不同HR状态患者的PFS数据

除了PFS获益，SHR-A1811在客观缓解率（ORR）方面也表现出明显优势。不管是既往接受过化疗、尚未接受过化疗，还是总体人群，化疗组的ORR约为30%–40%，而SHR-A1811组的ORR均接近75%。与此同时，SHR-A1811在不同化疗经治人群以及总体人群中均展现出持续的肿瘤缓解优势：未接受晚期化疗人群、既往接受过一线晚期化疗人群及总体人群的中位缓解持续时间（mDoR）分别达到15.3个月、10.4个月和15.0个月，均分别优于化疗组的6.9个月、6.1个月和6.8个月。

图3 HORIZON-Breast 06研究中SHR-A1811的肿瘤缓解情况

另一个令人惊喜的发现是HR阴性患者的疗效表现，也就是传统上治疗较为困难的三阴性乳腺癌患者。对于PD-L1阴性或未知的HR阴性患者，SHR-A1811组的ORR达到了70.9%，mPFS为14.0个月，相较于化疗组更优。PD-L1阳性患者的疗效获益更为突出，SHR-A1811组的ORR高达95.2%，mPFS达16.6个月，这一结果超出了研究团队在设计试验时的预期，值得在后续研究中进一步关注。

图4 HORIZON-Breast 06研究中不同PD-L1表达水平的HR阴性患者的疗效

安全性方面，SHR-A1811常见的不良反应以血液学毒性为主，临床通过规范监测和管理可保障患者的长期持续用药。此外，间质性肺病（ILD）的发生率较低，仅为2.5%，也是其值得关注的安全性特征。

总体而言，HORIZON-Breast 06研究在未接受晚期化疗的患者、既往接受过一线晚期化疗的患者，以及不同激素受体状态的HER2低表达患者中均展现出积极的疗效表现，该研究结果不仅进一步丰富了HER2低表达晚期乳腺癌的循证治疗依据，也增强了临床在HER2低表达乳腺癌中使用抗HER2 ADC药物的信心。

HORIZON-Breast 06研究数据确实令人非常振奋。对于HR阳性晚期乳腺癌患者，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的mPFS通常可达约两年；但一线治疗进展之后，后续治疗的mPFS超过一年的情况相对少见。因此，SHR-A1811在HORIZON-Breast 06研究中取得超过16个月的mPFS，具有重要的临床意义。

此外，我认为这项研究的一项突出特点在于治疗时机的灵活性，既纳入了既往未接受过晚期化疗的患者，也纳入了既往接受过化疗的患者。从治疗背景来看，HORIZON-Breast 06在某种程度上可以看作兼顾了前两项研究所涉及的不同治疗阶段；且从数值上看，HORIZON-Breast 06研究中SHR-A1811组的mPFS似乎更长，但跨试验比较存在局限，不同研究在入组人群、既往治疗背景及研究设计等方面存在差异，尤其是HORIZON-Breast 06还纳入了更多的HR阴性患者。因此，与其直接比较不同研究的疗效数值，我认为更重要的是这项研究为HER2低表达晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

从当前临床实践来看，HER2低表达患者广泛分布于HR阳性乳腺癌人群，在三阴性乳腺癌患者中也占有相当比例。HORIZON-Breast 06研究的疗效结果，为SHR-A1811在这两类患者中的应用提供了重要依据。我期待这项研究能够推动SHR-A1811在中国的获批与临床应用，让更多患者有机会从中获益。

目前，SHR-A1811的相关临床研究试验主要在中国开展。我希望其研发能进一步拓展至中国以外的地区，因为临床实践仍需要在疗效和毒性特征方面具有差异化特征的药物。SHR-A1811是一款以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为载荷的ADC，与T-DXd具有一定的相似性，但两者也存在差异，这些差异是否与研究中观察到的疗效及不良反应特征有关，仍需要更多研究进一步阐明。

未来，如果能够在更多国家和地区开展临床研究，并纳入不同人种的患者，将有助于进一步明确SHR-A1811在不同人群中的疗效与安全性，为临床治疗决策提供更充分的依据。目前，SHR-A1811已在HER2阳性及HER2低表达晚期乳腺癌中积累Ⅲ期研究证据，未来仍需通过进一步的临床研究和长期随访，明确其在早期乳腺癌中的治疗定位，以及对降低复发风险、改善长期生存结局的潜在价值。

目前ADC药物的种类不断增加，包括HER2靶向ADC、TROP2靶向ADC以及其他类型的ADC。从作用靶点来看，ADC既包括针对驱动基因相关靶点的药物，也包括针对非驱动基因相关靶点的药物。随着ADC治疗选择日益丰富，如何基于患者的疾病特征及临床需求，科学制定治疗决策，已成为临床实践中值得关注的重要问题。

精准的治疗决策离不开对HER2表达状态的准确评估。过去，HER2低表达主要被视为一种生物学特征；如今随着相关治疗证据不断积累，HER2表达水平已成为具有临床指导价值的独立决策因素。展望未来，我们不仅要关注短期疾病控制，更要致力于将疗效数据转化为患者长期生存获益与生活质量的提升。对于中国研究者而言，应立足本土患者需求，将创新药物研发与关键临床痛点深度结合，通过开展高质量临床研究，推动中国乳腺癌治疗策略的持续发展，并为全球乳腺癌诊疗提供中国循证证据。HORIZON-Breast 06研究是这一进程中的重要探索，我们期待以SHR-A1811为代表的中国原研创新成果能够与国际研究相互补充。未来还需要进一步拓展研究范围，在更多国家和地区开展临床研究、纳入不同人种患者，以更全面地评估药物在不同人群中的疗效与安全性，持续推动乳腺癌精准诊疗的发展。

如Paolo Tarantino教授所言，基于HORIZON-Breast06研究的积极结果，SHR-A1811有望获批并进入临床实践，我对此同样很有信心。不过，未来具体的适应症范围如何界定，仍值得进一步关注。

对于HR+/HER2低表达患者，目前已有DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast 06等研究提供的循证依据，其中DESTINY-Breast 06已经成功探索了ADC既往接受内分泌治疗、但尚未接受晚期化疗患者的治疗选择，并已支持了相关适应症的获批。结合HORIZON-Breast 06研究取得的Ⅲ期阳性结果，SHR-A1811未来在中国获批HR阳性、HER2低表达晚期乳腺癌相关适应症值得期待。

相比之下，我更关注HR阴性患者，未来能否基于HORIZON-Breast 06研究获得相应的适应症。传统上，晚期三阴性乳腺癌的治疗选择相对有限，临床通常根据PD-L1表达状态制定治疗方案。例如，符合相应治疗条件的PD-L1阳性患者可接受白蛋白紫杉醇联合免疫治疗，而PD-L1阴性患者主要接受化疗。目前，TROP2靶向ADC也为这部分患者提供了新的治疗选择。

不过，现有研究之间缺乏头对头比较，尚无法直接判断不同治疗方案的疗效优劣。值得注意的是，DESTINY-Breast04研究纳入了很少的三阴性乳腺癌患者，但它也在美国拿到了相应适应症。基于HORIZON-Breast 06研究也纳入了HR阴性患者，并观察到亮眼的疗效结果，因此值得关注其是否也有可能支持其在国内相应适应症的获批。若后续审评支持SHR-A1811在这部分患者中获批相关适应症，将可能进一步对三阴性乳腺癌的整体治疗格局产生较大影响。

基于HORIZON-Breast 06研究中观察到的疗效和安全性特征，SHR-A1811有望成为HER2低表达晚期乳腺癌患者一项重要的标准治疗选择。

对于HR阳性患者，尤其是内分泌治疗耐药、既往未接受过化疗或已经接受过化疗的患者，SHR-A1811均展现出良好的应用前景。对于HR阴性、HER2低表达的三阴性乳腺癌患者，这项研究同样具有重要意义。临床实践中，这部分患者仍存在较大的未满足临床需求，HORIZON-Breast 06研究的结果为进一步拓展这类患者的治疗选择提供了重要依据。

在疗效之外，SHR-A1811的安全性特征同样值得关注。目前，临床尚缺乏SHR-A1811与其他ADC之间的头对头比较数据，因此还不能据此判断不同药物的相对疗效。综合来看，我认为SHR-A1811是一种具有临床应用前景的治疗选择。如果这款药物能够获得临床应用，我会考虑将其用于较广泛的HER2低表达转移性乳腺癌患者，当然具体治疗决策仍需结合患者的疾病特征、既往治疗及个体情况综合判断。

随着SHR-A1811的临床应用价值逐步得到明确，如何将其与其他ADC进行合理衔接、优化治疗顺序，也将成为未来需要进一步探索的重要问题。此外，随着后续随访数据的更新，我们也期待进一步明确SHR-A1811能否在延长PFS的基础上，转化为总生存期（OS）的改善。