T-DXd耐药机制的解析与后续治疗路径的循证探索正为临床决策提供新的理论框架。



随着抗HER2治疗从单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）到抗体药物偶联物（ADC）的持续演进，治疗策略不断丰富，HER2阳性与HER2低表达乳腺癌患者的生存期已得到显著延长[1]。然而，随着抗HER2治疗在临床中的广泛应用，越来越多的患者在经历初始缓解后面临疾病进展，耐药问题——尤其是在转移性乳腺癌中，仍然普遍存在。当前针对德曲妥珠单抗（T-DXd）耐药后的管理尚缺乏系统性循证依据与统一共识，后线治疗决策多依赖经验[1]。这一治疗空白使得深入解析其耐药机制，并探索合理的后续策略成为乳腺癌领域的重要课题。

在此背景下，汕头大学医学院附属肿瘤医院曾德教授团队近日在Critical Reviews in Oncology / Hematology发表了《HER2阳性与HER2低表达乳腺癌的耐药机制及T-DXd治疗后的策略：从生物学基础到临床实践》（以下简称综述），旨在系统梳理当前对T-DXd耐药机制的理解，并基于该机制探讨T-DXd耐药后，HER2阳性或激素受体（HR）阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的治疗策略[1]。本文特对该综述进行解析，以期为临床实践提供参考。

HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局的演进与挑战


抗HER2治疗的迭代，本质上是对耐药问题的持续回应。曲妥珠单抗联合化疗奠定了HER2阳性晚期乳腺癌的一线基础，帕妥珠单抗的加入则通过阻断受体二聚化实现了“妥妥”双靶协同策略。小分子TKI进一步将干预靶点转向胞内，其中吡咯替尼等药物凭借血脑屏障穿透优势，为脑转移患者提供了重要选择[1]。

ADC的出现带来了治疗逻辑的转变。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）曾是既往接受过治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准二线治疗选择之一。T-DXd通过药物结构优化，在HER2阳性人群中显示出强效的抗肿瘤活性，也将治疗边界拓展至HR阳性/HER2低表达及超低表达领域，推动HER2表达分型从传统“二分法”演变为连续的表达谱系[1]。

图1 晚期乳腺癌中关键抗HER2治疗的时间线

然而，随着ADC治疗边界的不断拓宽，其耐药问题加速暴露。由于尚缺乏相关循证依据，ADC进展后的治疗决策仍多依赖经验性选择。当前导致ADC进展后治疗缺口的主要因素包括[1]：

  • HER2表达丢失或转化，导致对抗HER2靶向治疗的敏感性降低；
  • 复杂的耐药机制，包括基因突变、药物外排泵上调、细胞凋亡逃避以及免疫抑制性肿瘤微环境重塑；
  • ADC耐药后，HER2低表达及超低表达疾病中缺乏明确的分子靶点；
  • 治疗限制性毒性，尤其是间质性肺病，可能导致治疗提前终止。

上述因素并非孤立存在，而是相互交织，共同构成了T-DXd耐药后的治疗困境。其中，靶点的动态变化与微环境重塑，涉及肿瘤细胞的适应性变化，DNA损伤修复异常与药物外排则反映了对细胞毒性压力的逃逸机制，而毒性相关的治疗中断又进一步压缩了持续干预的时间窗口。因此，临床亟待通过系统解析其耐药机制，并据此制定后续策略。

T-DXd耐药的多维度机制解析


T-DXd的耐药机制可从五个层面加以理解：靶点改变、DNA损伤修复异常、免疫逃逸、肿瘤微环境屏障以及治疗序贯策略。这些机制共同驱动了耐药的发生与演进[1]。

HER2下调及靶点结构改变是限制T-DXd疗效的主要机制。DAISY试验显示，65%的耐药患者存在HER2表达下调，部分甚至完全丢失，这意味着T-DXd可结合的靶点数量显著减少[1,2]。此外，肿瘤内部不同区域HER2表达并不一致，部分区域可呈完全阴性，使得药物难以清除全部肿瘤细胞[1]。值得关注的是，部分患者还可出现p95HER2截短异构体，通过上调免疫抑制分子进一步削弱药物效应[1]。

DNA损伤修复异常则关乎T-DXd细胞毒作用的发挥。T-DXd通过载荷诱导DNA损伤来杀死肿瘤细胞，但当DNA修复通路发生改变时，肿瘤细胞对这种损伤的敏感性下降。SLX4突变可削弱同源重组修复能力，RB1丢失破坏细胞周期检查点，PTEN缺失则激活生存信号通路[1,2]。获得性TOP1突变更值得关注——它可降低酶活性及DNA结合力，导致对T-DXd及同类ADC产生交叉耐药[3]。

免疫逃逸使肿瘤得以躲避机体免疫系统的清除。耐药过程中，肿瘤细胞下调HLA-I类分子削弱抗原呈递，同时上调PD-L1及CD47逃避免疫监视[1]。微环境中IL-6、IL-10等免疫抑制因子升高，调节性T细胞浸润增加，共同形成免疫抑制状态[1]。

作为一种大分子制剂，T-DXd的疗效还取决于其对肿瘤的高效渗透、细胞摄取及有效载荷的释放，而这些过程均受到免疫抑制性肿瘤微环境的影响。癌相关成纤维细胞激活后形成致密细胞外基质，阻碍ADC渗透进入肿瘤深部[1]。组织蛋白酶L缺乏导致连接子裂解效率下降，载荷释放不足。上皮间质转化进一步加剧了这一障碍。

治疗序贯策略同样影响耐药的发生。A3研究数据显示，两种ADC的靶点与载荷均相同时交叉耐药率最高（66.7%）[4]。这意味着靶点共享是交叉耐药的主要驱动因素，后续治疗选择需同时考虑靶点与载荷的差异化。

图2 T-DXd治疗乳腺癌的作用机制与耐药机制

整体来看，T-DXd耐药是靶点丢失、DNA修复代偿、免疫抑制、物理屏障及序贯策略等多重因素共同作用的结果。这提示临床上不能简单地用一种ADC替代另一种ADC，而应根据患者可能的耐药主导机制选择差异化的后续策略——靶点丢失者考虑非HER2靶向ADC，TOP1突变者避免同载荷药物，免疫抑制明显者探索联合免疫治疗。这种机制导向的个体化思路，是突破当前治疗瓶颈的关键方向。

基于耐药机制的后续治疗策略探索


T-DXd耐药后如何实现持续的疾病控制，仍是当前临床亟待填补的循证空白。为进一步延长患者获益并优化治疗策略，当前研究主要聚焦于ADC的序贯使用、新一代ADC的研发、联合治疗策略的探索以及真实世界治疗框架的构建，旨在为T-DXd耐药后提供机制上互补且持久的治疗选择[1]。

在ADC序贯方面，核心考量在于靶点与载荷的重叠程度。A3研究显示当两个ADC的靶点和载荷均重叠时交叉耐药率最高，这为序贯决策提供了基本的风险评估框架[3]。基于此，HER2阳性患者抗HER2治疗进展后可考虑转向靶向HER2不同表位或搭载不同载荷的ADC，如RC48序贯的PFS2数据优于继续使用T-DM1[1]。HR阳性/HER2低表达人群中ADC的序贯策略则与三阴性乳腺癌（TNBC）存在差异，提示序贯决策需结合分子亚型特征而非机械套用[1]。

在明确现有ADC序贯的规律与局限后，新一代ADC的研发为克服交叉耐药提供了新的工具。当前方向主要集中于三类路径[1]：

  • 更换载荷类别以规避拓扑异构酶I抑制剂诱导的耐药机制；
  • 切换靶点以应对HER2下调或丢失后的靶点空窗；
  • 优化抗体或连接子设计以增强肿瘤选择性和内吞效率。

当单药策略不足以克服复杂耐药时，联合治疗成为必然延伸。联合方案的选择需与耐药机制匹配，如DNA损伤修复通路缺陷者适合联合PARP抑制剂；免疫微环境受抑制者适合联合免疫检查点抑制剂；HER2通路仍持续活化者适合联合TKI；细胞周期通路异常激活者则可能从CDK4/6抑制剂联合中获益等[1]。

在此基础上，基于真实世界数据，Tarantino等进一步提炼出“ADC-小分子/化疗-ADC”的三步序贯策略。其核心在于通过交替治疗模式打破肿瘤细胞的适应性耐药演化，主要包括[1]：

  • 初始ADC治疗；
  • 随后进入非ADC治疗阶段；
  • 最后采用机制迥异的ADC进行再次给药。

该策略的逻辑在于通过非ADC治疗的间隔期破坏肿瘤的适应性演化，重置其耐药状态，从而为后续不同机制的ADC再挑战创造治疗窗口。且该“三步策略”已在HER2阳性亚组中显示出相对更优的疾病控制潜力，但在TNBC中仍面临显著挑战，尚待前瞻性研究进一步验证[4]。

图3 T-DXd耐药后的综合治疗策略

综上，ADC序贯策略为临床提供了当下可行的决策框架，新型ADC的研发着眼于扩充未来工具库，联合治疗则针对复杂耐药机制进行多维度干预，而“三步策略”为全程管理提供了一种可操作的真实世界路径。这些探索共同指向一个核心理念——T-DXd耐药后的管理需走向基于耐药机制与分子分型的个体化决策[1]。

总结与展望


该综述从靶点变化、DNA损伤修复异常、免疫微环境重塑及治疗序贯影响等维度，系统构建了耐药机制的理论框架，并据此提出ADC差异化序贯、新一代靶点药物、跨通路联合治疗及真实世界三步策略等后线管理路径。这些探索共同指向机制驱动的个体化决策方向。未来，随着动态生物标志物监测与多组学技术的普及与推广，T-DXd耐药后的管理有望从经验性探索迈向精准化治疗与全程管理。

参考文献：

[1]Wen X, et al. Resistance mechanisms and post-trastuzumab deruxtecan (T-DXd) strategies in HER2 positive and HER2 low breast cancer: From biology to clinic. Crit Rev Oncol Hematol. 2026;221:105179.

[2]Mosele F, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med 29, 2110–2120 (2023).

[3]Abelman RO, et al. TOP1 mutations and cross-resistance to antibody-drug conjugates in patients with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2025;31(10):1966-1974.

[4]Tarantino P, et al. Outcomes with trastuzumab deruxtecan by biomarker status, line of treatment and prior receipt of sacituzumab govitecan in a large real-world database of patients with metastatic breast cancer. ESMO Open. 2025;10(7):105330.


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