HER2 IHC 0 non-pCR乳腺癌患者残留病灶的异质性解析与临床启示

HER2超低表达较HER2-null更易转化为HER2低表达，与不良预后相关

HER2表达水平的精准判读是乳腺癌抗HER2靶向治疗实施的关键前提^[1]。传统HER2分型采用HER2阳/阴的“二分法”，将HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）及HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）归入阴性范畴，无法从传统抗HER2治疗中获益^[1]。抗体药物偶联物（ADC）的突破正在改变这一局面——DESTINY-Breast04（DB04）与DESTINY-Breast06（DB06）研究证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）在治疗HER2（超）低表达人群较医生选择的化疗方案（TPC）均带来了生存获益^[2,3]。这一治疗突破使得既往HER2 IHC 0（HER2-0）的患者需进一步区分为HER2超低表达与HER2-null（完全无膜染色）^[1]。然而，两种亚型在疾病演进过程中是否遵循不同的演化路径，目前尚不清楚。尤其是在新辅助治疗（NAT）后未达病理完全缓解（non-pCR）的患者中，残留病灶作为复发转移的直接来源，其HER2状态在转移过程中的动态变化直接关系到后续能否从抗HER2靶向治疗中获益^[1]。

针对上述问题，天津医科大学肿瘤医院研究团队对517例non-pCR乳腺癌患者的配对残留-转移灶标本进行了HER2精细分类，系统比较了HER2超低表达与HER2-null从残留病灶到转移灶的演化差异^[1]。本文特对该研究进行解析，以期为临床实践提供参考。

non-pCR队列精细分型，配对标本追踪演化轨迹

该研究为单中心回顾性队列研究，纳入了2015年至2021年间天津医科大学肿瘤医院517例NAT后non-pCR且后续出现复发转移的乳腺癌患者，其中488例具有完整的HER2精细分类数据，构成主要研究队列^[1]。在主要队列中，残留病灶的HER2状态分布为HER2阳性26.8%、HER2低表达54.3%、HER2-0 18.9%^[1]。

在92例HER2-0分析队列中，HER2超低表达肿瘤在转移灶中向HER2低表达转化的比例为51.2%，显著高于HER2-null肿瘤的30.6%，组间差异具有统计学意义（p=0.045）^[1]。这一观察提示HER2超低表达与HER2-null在转移过程中可能遵循不同的演化路径。为排除混杂因素干扰，研究构建了多变量logistic回归模型，纳入年龄、pT/pN分期、辅助治疗及乳腺癌无瘤间期等协变量。结果显示，在校正上述协变量后，残留病灶中的HER2超低表达状态仍是转移灶转变为HER2低表达的独立预测因素（校正OR=2.01，p=0.048）^[1]。这一结果提示，HER2超低表达向HER2低表达的转化倾向，可能与其保留的部分HER2信号通路活性，及在治疗压力下的克隆适应性选择有关。

基于此，研究进一步评估了HER2表达演变对复发后生存的影响^[1]。

在517例完整队列中，复发转移灶出现HER2表达获得（即HER2-0→HER2低表达/阳性，或HER2低表达→HER2阳性）与更差的复发后生存期（PRS）独立相关，且经校正后的死亡风险显著升高（校正HR=1.74，p=0.009）。
在HER2阴性亚组中，HER2-0转为HER2低表达同样与不良PRS的独立关联（校正HR=2.18，p<0.001）^[1]。

这一发现乍看似乎与临床认知存在矛盾。从理论上讲，HER2表达的获得实际上使患者能适用抗HER2治疗，理应带来更好的治疗机会和生存预期。这一反直觉的结果，主要与以下三个层面有关：

研究开展期间，抗HER2治疗尚未普及。因此，在本队列中，多数发生HER2低表达转化的患者在复发或转移后接受了常规化疗或内分泌治疗。
从HER2-0状态向HER2低表达的转变很可能反映了肿瘤更强的侵袭性特征。在抗HER2 ADC治疗不可及时，可能超过适用抗HER2治疗带来的理论获益。
敏感性分析证实，在校正T-DXd治疗或排除接受T-DXd治疗者后，HER2-0向HER2低表达转化与不良PRS的关联依然稳健存在，提示该预后效应主要由肿瘤内在的生物学特性驱动，而非由是否接受过T-DXd治疗所决定。

这提示HER2-0向HER2低表达的转化可能反映了更具侵袭性的克隆扩增，而及时识别这一事件可有助于预测患者疾病进展的风险^[1]。

为探究驱动上述HER2表达演变及不良预后的潜在因素，研究对临床治疗方式进行了多变量关联分析。在517例队列的分析中发现，辅助放疗与HER2表达获得也存在独立关联（校正OR=4.13，p=0.005），与既往发现放疗可通过NF-κB通路等应激反应，上调肿瘤细胞HER2表达的机制相吻合。与之相对，辅助抗HER2靶向治疗则与HER2状态的稳定性相关（校正OR=0.25，p=0.036），这符合临床治疗压力下克隆选择的理论——持续的抗HER2治疗可能筛选出HER2表达相对稳定的克隆群体^[1]。结合HER2超低表达组更高的转化率，研究者推测NAT及术后辅助治疗可构成持续的选择压力，携带HER2超低表型的残留克隆可能上调HER2表达，表现为转移灶中更高的HER2低表达转化率及更差的临床预后^[1]。

总结与展望

该研究基于non-pCR乳腺癌患者的单中心队列，系统阐明了HER2-0残留病灶内HER2超低表达与HER2-null向转移灶演化的差异化特征。研究数据表明，HER2超低表达具有向HER2低表达转化的倾向，且该转化与患者复发后的生存结局存在统计学关联^[1]。这些发现为理解HER2-0内部的生物学异质性提供了临床病理学证据，同时也提示在转移阶段进行HER2状态再评估可能具有潜在的临床参考价值，有助于识别可能从HER2靶向治疗中获益的人群^[1]。

然而，该研究存在若干局限性：其回顾性设计无法完全排除选择偏倚，核心分析队列的样本量相对有限，且研究期间新型ADC的可及性较低，多数发生HER2低表达转化的患者未能在复发转移后及时接受相应的靶向治疗，因此该转化与不良预后的关联可能受到治疗可及性的影响，而非反映HER2低表达本身的侵袭性^[1]。因此，未来研究有待在更大规模的多中心前瞻性队列中验证HER2超低表达的演化特征及其预后意义，并深入探索HER2超低表达保留HER2信号激活潜能的具体机制，以期为精准识别可能从HER2靶向治疗中获益的人群提供更充分的科学依据。

参考文献：

[1]Wang S, et al. Distinct Evolutionary Dynamics of HER2-Ultralow Versus HER2-Null from Residual to Metastatic Disease in Non-pCR Breast Cancer. Cancer Res Treat. 2026 May 12.

[2]Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387:9-20.

[3]Bardia A, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2024;391:2110-2122.

审批编号：CN-196704有效期至：2027-10-28

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