从靶向细胞毒性到免疫调节：抗体偶联药物在胃癌中的双重角色与耐药演化

胃癌ADC治疗正从单纯细胞毒性递送拓展至免疫调节，靶点选择、耐药演化及联合策略成为关键议题。

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的重要原因。据GLOBOCAN 2022数据，全球每年新诊断胃癌近100万例，死亡超过65万例^[1] 。多数患者确诊时已处于晚期，预后较差。手术对早期胃癌有效，而晚期疾病通常需要手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的多模式综合干预。在HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌中，以曲妥珠单抗为基础的方案是一线治疗的重要组成部分；近年来，在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及氟尿嘧啶和铂类化疗进一步拓展了一线治疗选择。然而，胃癌在Lauren分型和分子分型上具有显著异质性，治疗耐药仍是制约持久获益的核心难题。基于特定分子靶点的靶向治疗为晚期胃癌的精准医学带来了重要进展，但原发性和继发性耐药、不良反应等问题依然突出，寻找新型治疗策略和靶点成为改善临床结局的关键方向。

抗体偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体的靶向特异性与高活性细胞毒性载荷相结合，已成为生物标志物导向治疗的重要组成部分。一篇发表于Frontiers in Immunology的研究^[2]，系统梳理了ADC的结构与药理学原理、胃癌中已确立和新兴的靶点，包括HER2、CLDN18.2、HER3、GCC、TROP2、Nectin-4、EGFR和MUC1等，并重点讨论了ADC治疗的免疫学后果及其与免疫检查点抑制剂联合的机制依据，同时涉及肿瘤异质性、耐药机制、生物标志物选择和联合治疗策略

ADC的结构设计与免疫学机制：从靶向杀伤到免疫激活

ADC由肿瘤靶向单克隆抗体、连接子和细胞毒性载荷三部分构成。ADC与细胞表面抗原结合后，抗原-ADC复合物经内吞进入内体-溶酶体途径，连接子裂解和/或抗体降解释放活性载荷。释放的药物通过微管破坏或DNA/拓扑异构酶损伤等机制诱导肿瘤细胞死亡，而膜通透性载荷可扩散至邻近抗原低表达细胞，产生旁观者效应。抗体、连接子、载荷、偶联特征和药物-抗体比（DAR）共同决定ADC的疗效、药代动力学和安全性。连接子化学尤为关键，其决定血浆稳定性、细胞内载荷释放动力学和载荷扩散性，进而影响旁观者活性和脱靶毒性。近年来，酶响应性裂解、肿瘤选择性裂解机制、亲水性调节间隔子等连接子设计进展，旨在提高全身稳定性的同时维持肿瘤细胞内的高效释放。

除经典靶向细胞毒性功能外，ADC还可通过抗体和载荷组分与抗肿瘤免疫相互作用。根据Fc工程改造的不同，抗体组分可保留免疫效应功能，基于IgG1的ADC可结合Fcγ受体并介导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用和补体依赖的细胞毒作用。ADC相关的肿瘤细胞杀伤还可诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞活化、抗原呈递和效应T细胞应答。临床前证据支持靶向HER2的ADC具有直接免疫调节效应：一种采用可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂载荷的靶向HER2的ADC可增加肿瘤浸润树突状细胞和CD8⁺T细胞，上调MHC I类和PD-L1表达，提示ADC介导的细胞毒性可能伴随抗肿瘤免疫重塑。这种免疫激活在增强肿瘤免疫原性的同时，也可能诱导代偿性检查点信号，从而为ADC与PD-1/PD-L1阻断的联合提供了机制依据。

胃癌免疫微环境可从免疫炎症型（“热”）到免疫排斥或免疫荒漠型（“冷”）呈现显著异质性。免疫热肿瘤通常富集CD8⁺ T细胞、干扰素相关信号、抗原呈递和PD-L1表达，MSI-high和EBV阳性胃癌中此类特征相对富集；免疫冷肿瘤则表现为效应T细胞少或T细胞排斥，并可能由基质屏障、调节性T细胞、M2型巨噬细胞和髓系抑制细胞等主导。该综述指出，ADC载荷可诱导免疫原性细胞死亡，使部分肿瘤向更炎症的状态转变，但这一免疫激活也可能同时上调PD-L1等适应性检查点信号，从而限制免疫应答的持久性。这一生物学序列为ADC与PD-1/PD-L1阻断联合提供了机制依据：ADC可能提供肿瘤减负和免疫 priming，而检查点抑制剂可释放治疗后继发的适应性抑制信号。

胃癌ADC靶点的临床进展与分化

HER2是胃癌中临床证据最成熟的ADC靶点。HER2阳性胃癌不仅具有促进肿瘤增殖和生存的经典功能，还表现出独特的免疫特征，HER2相关分子改变与肿瘤免疫微环境重塑及PD-L1表达相关。然而，靶点表达本身不足以决定ADC疗效。一种采用不可裂解连接子的靶向HER2的ADC在临床前模型中显示强效抗肿瘤活性，但GATSBY II/III期研究未能证明其较紫杉类化疗的生存优势。生物标志物分析显示，HER2表达较高的肿瘤中该ADC活性更强，提示抗原异质性和靶点密度不足可能限制有效载荷递送；此外，该ADC释放的分解产物膜通透性较差，对邻近HER2低表达或阴性肿瘤细胞的旁观者杀伤有限，这在异质性明显的胃肿瘤中尤为不利。相比之下，另一种采用较高DAR、可裂解连接子和膜通透性拓扑异构酶I抑制剂载荷的靶向HER2的ADC旁观者效应更为明显，DESTINY-Gastric01研究随后显示其在肿瘤缓解和生存方面取得实质性改善。这些对比表明，HER2靶向ADC的疗效不仅取决于HER2阳性状态，还取决于抗原密度和异质性、ADC结构、载荷特性和旁观者活性。CLDN18.2是胃癌谱系限制性靶点中较具前景的候选之一，恶性转化后其膜可及性增加，并在相当一部分胃癌中保留表达。抗CLDN18.2单克隆抗体的临床成功已验证该靶点的可治疗性，为后续CLDN18.2靶向ADC的开发提供了依据。

值得注意的是，ADC靶点表达不仅是伴随诊断变量。HER2阳性胃癌是独特的分子免疫亚群；汇总分析提示HER2过表达与可切除及晚期胃癌较差总生存相关。CLDN18.2阳性与弥漫型组织学、PD-L1表达改变及T细胞和间质浸润模式相关，且CLDN18.2表达在化疗免疫治疗中可丢失或获得，提示基线靶点阳性状态未必在疾病演化中保持不变。HER3和Nectin-4高表达也与不良临床病理特征或较差生存相关。因此，靶点阳性与阴性肿瘤在谱系、信号依赖、免疫背景和演化行为上可能不同，未来ADC试验宜将定量靶点表达与免疫生物标志物及纵向重评估相结合。

耐药机制、空间异质性

胃癌ADC耐药是多因素、动态的过程。靶抗原异质性或表达缺失是重要机制：治疗压力下抗原阳性克隆被优先清除，抗原低表达或阴性亚克隆扩增。ADC内吞和细胞内转运改变、溶酶体蛋白水解受损及SLC46A3等溶酶体转运体功能下降，可减少活性载荷的细胞内暴露。载荷特异性耐药亦独立于靶抗原表达，如ABCG2介导的外排可降低细胞内SN-38积累。更重要的是，ADC治疗可诱导动态靶点转换和肿瘤演化：HER2靶向ADC暴露后出现的药物耐受持续细胞可丢失HER2并获得Nectin-4表达，而空间转录组分析还揭示了上皮-间质转化、免疫相关信号改变、曲妥珠单抗耐药后CLDN18.2表达升高以及HER2靶向ADC耐药肿瘤中HLA丢失和代谢重编程等异质性耐药程序。因此，ADC耐药应被视为涉及靶点可塑性、细胞内药物加工缺陷、载荷耐药和肿瘤微环境变化的演化过程，而非单一静态机制。

空间转录组可保留解剖背景，同时刻画靶点高表达、低表达和阴性区域及其邻近免疫和基质生态位，有助于理解HER2和CLDN18.2的瘤内异质性以及原发灶与转移灶之间的不一致。原文指出，HER2空间异质性与较差的治疗反应和结局相关，提示平均靶点表达可能不足以预测HER2靶向治疗敏感性；但转录组结果应补充而非替代经验证的蛋白水平检测。对于HER2靶向ADC进展后的患者，建议后续治疗宜基于肿瘤抗原表达重评估而非仅依据基线HER2状态。若HER2表达保留，可考虑换用不同表位、连接子或载荷的HER2靶向ADC；临床前模型中，另一种识别不同HER2表位并携带MMAE载荷的ADC在T-DM1或T-DXd耐药肿瘤中保留活性，但其在HER2靶向ADC进展后的临床疗效尚待确立。若HER2表达丢失或明显降低，可重新评估CLDN18.2、Nectin-4、TROP2、HER3或B7-H3等替代靶点，并考虑进入生物标志物选择的临床试验。双特异性ADC、不同载荷类别序贯ADC和双ADC策略仍属研究性方向。

总结

该综述的核心信息在于，越来越多证据提示ADC在胃癌中可能不仅作为靶向细胞毒性载体，也具有抗肿瘤免疫调节作用。其通过Fc依赖性免疫效应功能、免疫原性细胞死亡、抗原呈递增强、效应T细胞募集和肿瘤免疫微环境重塑等机制与抗肿瘤免疫相交汇，为ADC与免疫检查点抑制剂的联合提供了机制依据。与此同时，HER2靶向ADC的临床经验表明，靶点生物学与ADC设计需协同考虑，抗原密度和异质性、连接子化学、载荷特性和旁观者活性共同影响疗效，而非仅由靶点阳性状态决定。CLDN18.2等新兴靶点的快速推进拓展了可操作抗原谱，但最佳表达阈值、空间异质性和获得性耐药仍是待解问题。耐药应被视为涉及靶点可塑性、细胞内转运缺陷、载荷耐药和免疫演化的动态过程，支持纵向重评估靶表达和耐药生物学，并探索序贯、替代靶点、双特异性和双ADC策略。未来研究需将肿瘤抗原表达与免疫背景生物标志物及肿瘤微环境纵向特征相结合，以更合理地选择患者和治疗组合。将靶向细胞毒性与免疫调节相桥接，可能代表胃癌下一代ADC治疗的重要方向。

参考文献：

[1] Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2] Su H, et al.. Antibody-drug conjugates in gastric cancer: from targeted cytotoxicity to immune modulation. Front Immunol. 2026 Sep 23;17:1928576.