全球首个！乙肝治愈新药获FDA批准上市

继日本之后，全球首款乙肝“功能性治愈”药物在美国获批。

治愈率飙至19%，6个月疗程后有望停药，中国患者啥时候能用上？

撰文 | 凌骏

当地时间10月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准葛兰素史克（GSK）的乙肝药物bepirovirsen上市，与核苷（酸）类药物联用，用于治疗无肝硬化的成人慢性乙肝患者。

据了解，这是全球首个能实现慢性乙肝功能性治愈的药物，它意味着患者有望摆脱终身服药，罹患肝癌、肝硬化等严重疾病的风险也降至近乎常人，是乙肝诊治领域几十年来追逐的“圣杯”。

今年8月，该药已在日本率先获得批准，并于10月14日纳入医保药价目录，每支定价183015日元。按照6个月的标准疗程，全程共需注射52支，总费用约952万日元，折合人民币约45万元。

在我国，bepirovirsen已于今年3月递交上市申请并纳入优先审评，首次申报未获通过后，企业于5月27日重新提交上市申请，目前审评正在推进中，后续有望落地国内临床。

破局乙肝“功能性治愈”

相关统计数据显示，全球有约2.57亿慢性乙肝患者，其导致的肝癌占全球肝癌病例的约39%，并造成了数千万例的乙肝相关肝硬化，每年导致约110万人死亡。

目前，慢性乙肝的抗病毒治疗主要以长期、每日服用核苷类抗病毒药物为主，它能抑制乙肝病毒的DNA复制，从而大大降低疾病进展为肝硬化、肝癌等并发症的风险。

南方医科大学南方医院感染内科主任医师彭劼教授告诉“医学界”，“大约经过几年至十几年的治疗，一部分患者的表面抗原会降至较低水平，形成‘优势人群’。此时，临床会考虑再启动干扰素联合治疗，进一步追求乙肝表面抗原的清除。”

然而，这一过程较为漫长，且长期用药的副作用管理、干扰素带来的不良反应、治疗费用等问题，也影响了患者的治疗依从性。“总体而言，在长期口服核苷类药物的慢性乙肝患者中，只有约1%~3%的人最终能实现功能性治愈。”

在这样的情况下，小核酸类药物的出现成为破局的关键，bepirovirsen正是其中的代表之一。

bepirovirsen是一种反义寡核苷酸类（ASO）小核酸药物，它能在病毒RNA的层面进行精准打击，使病毒蛋白无法合成，乙肝表面抗原等蛋白水平随之呈断崖式下降。

此次获批的核心依据，是两项全球多中心III期试验B-Well 1和B-Well 2的汇总数据。试验覆盖29个国家、1838名正在接受核苷类药物治疗的慢性乙肝患者。

结果显示，接受24周bepirovirsen治疗并随访至72周后，总体人群中功能性治愈率达到19%（233/1220），而安慰剂组无一人实现功能性治愈。若患者基线HBsAg不超过1000 IU/mL，功能性治愈率进一步提升至26%。此外，24%的用药患者达到了可停用核苷类药物的标准。

中国患者的数据同样值得关注。在中国亚组中，基线HBsAg不超过3000 IU/mL的患者，功能性治愈率为24%；不超过1000 IU/mL的患者，这一比例达到35%。

据了解，此次FDA批准的适用人群，限定为已接受核苷类药物治疗至少6个月、病毒DNA已被抑制、乙肝表面抗原（HBsAg）不超过3000 IU/mL，且没有肝硬化。治疗周期为6个月，皮下注射给药，首剂之后患者可选择在家自行注射。

安全性方面，FDA为该药加注了黑框警告，提示治疗期间可能出现肝脏反应和血小板减少。在两项试验中，用药组3级及以上不良事件的发生率为16%，安慰剂组为3%。最常见的不良反应为注射部位反应、发热、乏力和头痛。

乙肝治疗新时代

事实上，不仅仅是bepirovirsen，面对当前全球乙肝临床治愈的现实困境，小核酸类药物疗法已经处在了爆发的前夕。

彭劼告诉“医学界”，之所以传统的核苷类抗病毒药物难以“治愈”乙肝，是因为它虽然能抑制病毒DNA的复制，却无法清除肝细胞核内的cccDNA，而cccDNA是已存在的稳定的乙肝病毒DNA库。

正是这些仍存在的乙肝病毒DNA库，会源源不断产生“病毒蛋白”，其中就包括乙肝表面抗原。乙肝表面抗原又会造成“免疫麻痹”，导致免疫系统“失灵”，使得人体无法有效清除病毒，导致病毒长期在肝细胞里复制。

而不同于核苷类药物，小核酸类药物则直接针对乙肝病毒RNA实现精准打击，导致病毒蛋白无法合成。更重要的是，当乙肝表面抗原的生产被持续阻断，人体的免疫系统也将随之“唤醒”，进一步增强对病毒的杀伤。

公开资料显示，目前Bepirovirsen已在国内处于上市审评阶段。今年5月11日，葛兰素史克与正大天晴就Bepirovirsen达成独家合作。按照协议，正大天晴将负责Bepirovirsen在中国内地的进口、分销、医院准入及推广等工作；葛兰素史克继续作为药品上市许可持有人负责监管注册、质量控制、药物警戒及全球医学策略等工作。

彭劼认为，bepirovirsen更长期的疗效如何，以及用药剂量、组合、疗程是否还有优化空间，还需要进一步研究。“但就已有的数据而言，仅仅半年治疗，就有更高比例的乙肝患者，实现了既往可能需要治疗几年、十几年才能达到的疗效。这是一个质的飞跃。”

同时站在疾病管理的角度，小核酸类乙肝治疗药物的出现，还有望极大改善患者的治疗意愿和依从性。