机器学习预测肝细胞癌治疗后生存：系统综述证据与转化瓶颈

该综述纳入12项研究、43种算法，提示机器学习用于肝细胞癌生存预测仍处于早期阶段，临床转化受高偏倚风险与外部验证不足制约。

原发性肝癌是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因；其中肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的重要类型。HCC常发生于慢性肝病与肝硬化背景之下，多数患者确诊时已处于晚期，治疗选择受肝功能储备限制。尽管手术切除、肝移植、消融、经动脉化疗栓塞及系统治疗等手段不断演进，患者总体预后仍严峻，复发率可高达70%，5年生存率约为20%^[1]。

在此背景下，准确预测患者生存有助于制定个体化治疗方案、优化有限的肝移植资源分配、实现精准预后判断并避免无效治疗。上述临床困境推动了机器学习算法（MLAs）的开发。MLAs属于人工智能（AI）方法，通过迭代学习程序从患者数据中识别规律，以辅助并简化临床判断。

本研究为系统综述^[2]，方案注册于国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO；CRD42023455507），并于2023年12月4日检索Embase、MEDLINE和Web of Science。纳入标准为同行评议的原创研究，且以接受HCC治疗的患者为训练对象并预测生存；排除仅基于遗传学、组织学或影像学数据的研究、无全文的会议摘要，以及仅关注复发或仅关注肝移植的研究。单纯logistic回归不采用迭代学习过程，故不被视为机器学习（ML）。

共筛检出3569篇摘要，其中26篇进入全文评估，最终纳入12篇，发表时间为2020年至2024年。总体而言，纳入研究样本量小、预测结局与性能指标报告异质性显著、样本量差异大且治疗方式多样，这些因素共同构成了当前证据体的基本特征，并限制了证据强度。

纳入的43种算法共使用59个输入变量，包括14个临床因素、21个生化指标、13个肿瘤相关因素和11个治疗相关因素。没有任何变量被所有算法采用，也没有算法使用全部变量。使用频率最高的变量依次为甲胎蛋白、肿瘤数目、肿瘤最大径和年龄。8项研究以初始多变量模型筛选变量，1项沿用既有评分，2项未说明依据。值得关注的是，变量数量更多并未带来更优性能，算法表现并未因样本量不同而呈现差异，提示应更重视变量的临床相关性，而非单纯增加变量数量。

在性能方面，受试者工作特征曲线下面积（AUROC）是最常报告的性能指标，其次为一致性指数（c-index）。纳入算法的AUROC范围为0.66至0.92。Simsek等采用轻量梯度提升机算法，基于6个变量在100例患者队列中预测6个月生存率，获得最高AUROC 0.92。在相同预测时点的算法间比较中，梯度提升及轻量梯度提升类算法总体表现相对更优。短期预测优于长期预测：预测1年生存率的算法平均AUROC为0.80（SD 0.065），而预测3年生存率平均AUROC降至0.75（SD 0.048）。此外，在真实生存率极高或极低的队列中，算法预测性能往往更好。例如，Choi等针对肝移植患者进行生存曲线预测，队列1年生存率达93%、5年生存率达80%，c-index达0.96。但高AUROC可能反映过拟合或乐观偏倚；Long等对真实生存率为44%的队列进行3个月生存预测，AUROC仅为0.718～0.778。

这一对比提示，短期预测及极端生存率队列中的高性能，可能部分源于预测时点更短、真实生存率极端或队列更同质，并可能受乐观偏倚影响。应以有意义的临床结局而非仅凭性能指标来评价算法。

采用预测模型偏倚风险评估工具（PROBAST）评估显示，12项研究均为高偏倚风险，且偏倚来源涉及多个维度。在参与者选择领域，多数研究采用回顾性设计，或使用为其他目的预先构建的数据集；许多研究还设置了严格的纳入与排除标准，如按治疗方式、疾病范围或非HCC死因排除。上述因素导致所有研究在该领域均呈现高偏倚风险。在预测因子领域，部分研究使用了在治疗选择时点不可获取的变量（如术后病理），导致相应算法难以用于治疗规划场景。在分析领域，除一项研究外，其余均在同一队列内部拆分训练集与验证集；仅一项研究使用来自不同医院的患者进行外部验证，泛化能力证据薄弱，外部有效性仍不足。此外，仅2项研究采用了可解释人工智能技术，而可解释性对于减少决策偏倚、建立临床信任至关重要。

公平性问题同样值得关注。算法从训练队列所代表的患者群体中学习，可能引入偏倚，且难以反映社会不平等或特定群体间的细微差异。在报告患者性别的11项研究中，男性占比达74%；在报告种族或族裔数据的4项研究中，白人占64%，其余多为亚洲人群。尽管这可能部分反映了HCC的流行病学分布特征，但基于以白人和亚洲男性为主的人群队列所训练的算法，可能限制其向其他群体泛化，且仅3项研究讨论了该问题。更值得警惕的是，部分算法纳入肥胖、酒精使用、婚姻状况等与社会不平等相关的变量，可能导致预测依据社会人口学特征或健康社会决定因素，而非疾病生物学机制。若算法在开发和验证阶段未覆盖真实世界患者谱系，其实际应用中的公平性与安全性将难以保证。

该综述强调需区分仅预测生存与辅助治疗决策的模型。仅预测生存而不指定治疗方式的模型，在临床决策中的效用可能有限；能够针对不同治疗选项提供差异化生存预测，或直接提供治疗推荐的模型，可能更具临床价值。然而，尚无研究前瞻性比较AI推荐治疗与医生判断治疗的患者结局。这意味着，现有证据主要来自回顾性数据，且尚无前瞻性比较，尚不能证明其能够改善患者实际结局。要推动MLAs进入临床实践，需在真实世界数据中开展任务特异性评估，并以有意义的临床结局而非仅凭性能指标评判算法效能。此外，算法需明确其在临床路径中的支持位置。

该综述梳理了12项研究、43种算法，揭示了ML在HCC生存预测中的发展现状与关键瓶颈：现有算法在预测性能上展现出初步但尚不成熟的结果，AUROC范围为0.66至0.92，短期预测总体优于长期预测，梯度提升类算法在多个预测时点上表现出相对优势；算法在输入变量选择、样本量、建模方法和性能报告方面高度异质，阻碍了算法间的有效比较与迭代优化；全部研究均存在高偏倚风险，外部验证不足，人群代表性有限，且可解释性普遍缺失。

从临床实践定位来看，当前证据尚不足以支持临床决策应用，ML在HCC生存预测中宜作为研究工具。未来研究方向应包括：建立标准化的性能报告以促进跨研究比较；推动外部验证（最好多中心）以评估算法在不同医疗环境和患者群体中的泛化能力；将可解释AI纳入算法设计流程以增强临床信任；在算法开发早期阶段嵌入公平性考量，确保边缘化群体的充分代表性；以及开展前瞻性研究，比较AI辅助决策与常规临床决策对患者结局的影响。只有在方法学质量、外部验证、公平性与临床效用四个维度均取得实质性进展后，MLAs才可能融入HCC个体化治疗决策体系。

审批编号：CN-197571 有效期至： 2027-10-20

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