ADC治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的疗效与安全性：一项贝叶斯网状Meta分析联合RWS的研究解读

网状Meta分析与真实世界数据相互佐证，为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的ADC个体化选择提供了循证支撑

乳腺癌中约40%-50%的患者为HER2低表达（IHC1+ 和 IHC2+/FISH-），其中多数患者为激素受体阳性（HR+）亚型^[1]。随着治疗理念从HER2阳性/阴性“二分法”向连续表达谱系演进，HER2人群的治疗边界正被不断拓展。DESTINY-Breast04（DB04）、DESTINY-Breast06（DB06）研究相继证实了德曲妥珠单抗（T-DXd）较医生选择的化疗方案（TPC）能显著延长HER2（超）低表达晚期乳腺癌患者的生存获益^[2,3]。TROP2靶点也为HER2阴性人群带来了新的治疗希望。TROPiCS-02研究表明，戈沙妥珠单抗（SG）在HR+/HER2低表达患者中也提供了显著的临床获益^[4]。然而，既往证据均为单个ADC对比TPC，缺乏ADC之间的直接比较^[1]。

在此背景下，河北医科大学第四医院董倩教授团队近日在Translational Cancer Research发表了《ADC用于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的疗效与安全性：一项结合贝叶斯网状Meta分析与真实世界研究（RWS）的系统评价》，先通过网状Meta分析（NMA）整合直接与间接证据比较T-DXd、SG与TPC的疗效和安全性，并通过单中心RWS验证了临床试验结论在日常诊疗中的适用性^[1]。本文特对该研究进行解析，以期为临床实践提供参考。

该研究的NMA部分纳入3项随机对照试验（RCT），包括DB04研究（HR+亚组T-DXd 331例 vs TPC 163例）^[2]、DB06研究（T-DXd 436例 vs TPC 430例）^[3]及TROPiCS-02（HR+/HER2低表达亚组 SG 149例 vs TPC 134例）^[4]，采用贝叶斯模型分析PFS、OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）及≥3级治疗相关不良事件（TRAE）等终点，并以累积排序曲线下面积（SUCRA）进行概率排序^[1]。

传统Meta分析显示，ADC整体较TPC显著改善PFS（HR=0.51，95%CI：0.36～0.72）和OS（HR=0.75，95%CI：0.65～0.86），并显著提高ORR（RR=1.85，95%CI：1.30～2.63）和CBR（RR=1.44，95%CI：1.16～1.79）^[1]。PFS存在较高异质性（I²=85.2%，p=0.001），OS则无异质性（I²=0%，p=0.535），敏感性分析逐一剔除单项研究后合并结果未发生实质性改变，结论稳健^[1]。

进一步通过贝叶斯NMA的SUCRA排序可见，T-DXd在PFS（SUCRA 0.791）、ORR（0.819）、DCR（0.803）及CBR（0.833）上排序居前，SG则在OS排序上占优（SUCRA 0.728）^[1]。League表进一步显示T-DXd对比TPC方案的PFS获益最大（HR=0.48），且在DCR和CBR上差异有统计学意义^[1]。

在安全性上，T-DXd常见不良反应为中性粒细胞减少、贫血、乏力，间质性肺病（ILD）发生率约12%且多为1-2级；SG主要不良反应为中性粒细胞减少和腹泻，无ILD报告^[1]。两组整体≥3级不良事件（AE）发生率略高于TPC（RR=1.21）^[1]。其中，T-DXd的≥3级AE发生率（SUCRA 0.179）低于SG（SUCRA 0.869）^[1]。该差异可能与ADC靶点及药物组织分布不同有关^[1]。

综合来看，T-DXd与SG之间两两比较的差异未达统计学显著性，且由于缺乏头对头直接对比证据且纳入的临床试验数量有限，在不同ADC之间进行优先排序时仍需谨慎^[1]。

图1 比较ADC与TPC疗效的Meta分析的森林图

为验证上述趋势在真实临床环境中的表现，研究纳入河北医科大学第四医院2013年1月至2024年10月期间22例经≥3线系统治疗的HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者，其中T-DXd组19例，SG组3例，中位随访9个月^[1]。患者年龄介于38至71岁，均曾接受化疗、内分泌治疗与靶向治疗，多数既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，脑转移与肝转移为最常见的转移部位^[1]。

在生存结局方面，全队列中位PFS为4个月^[1]。亚组分析显示，T-DXd组中位PFS达5个月，SG组为2个月（p=0.008）^[1]。两组中位OS数据因随访时间相对较短、事件数有限而尚未成熟。该RWS结果与NMA中PFS排序趋势一致，为ADC在该人群中的疾病控制优势提供了日常诊疗层面的佐证^[1]。

图2 RWS队列的Kaplan-Meier生存曲线

该研究通过NMA整合1,643例RCT数据并辅以22例真实世界队列验证，从网络证据和日常诊疗两个维度为ADC在HR+/HER2低表达晚期乳腺癌中的价值提供了支撑^[1]。然而，当前证据受限于RCT数量较少、缺乏头对头比较及RWS样本量小、随访时间短、两组例数悬殊等因素，SUCRA排序结果尚待前瞻性研究确证^[1]。未来，随着新型ADC、ADC联合免疫治疗策略及HER2检测标准化的推进，该领域的个体化治疗决策有望进一步细化，迈入精准治疗时代。