一项系统综述与荟萃分析：评估每3个月一次GnRHa在绝经前乳腺癌卵巢功能抑制中的疗效与安全性

荟萃分析显示，在绝经前HR+乳腺癌患者中，每3个月与每月一次GnRHa在卵巢功能抑制、生存结局与安全性无显著差异。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因^[1]。对绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者而言，卵巢功能抑制（OFS）是内分泌治疗的重要组成部分，促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）通过抑制促性腺激素释放与卵巢类固醇生成，实现可逆的OFS；SOFT、TEXT等研究表明，在具有较高复发风险的绝经前或围绝经期患者中，OFS联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂可改善疾病结局^[2]。

临床上GnRHa常采用每月一次的长效制剂，但注射频率较高可能增加治疗负担、影响长期依从性；每3个月一次的制剂可减少注射与就诊次数，其与每月给药是否等效尚存争议，仍需综合证据评估。为此，2026年发表于《Breast Cancer Research and Treatment》的一项系统综述与荟萃分析^[3]纳入15项研究、4324例患者，系统比较了每3个月与每月一次GnRHa在绝经前HR+乳腺癌中的疗效与安全性，为临床给药方案的选择提供了循证参考。

研究方法

该研究遵循Cochrane系统评价手册及PRISMA声明，方案前瞻性注册于PROSPERO数据库。系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library（自建库至2025年7月）及ASCO年会摘要（2021—2025年），纳入比较每3个月（3M）与每月一次（1M）GnRHa方案的随机对照试验（RCT）或非随机干预研究（NRSI），研究对象为接受内分泌治疗的绝经前HR+乳腺癌患者，最短随访12周；仅以生育保护为目的的研究被排除。预设疗效终点包括雌二醇（E2）抑制、卵巢逃逸（OE）、平均E2/卵泡刺激素（FSH）/黄体生成素（LH）水平、无病生存（DFS）、无进展生存（PFS）及全因死亡；安全性终点为潮热、关节痛、头痛、恶心。按E2检测方法（常规免疫法vs超灵敏检测）预设亚组分析，并对平均E2行仅纳入RCT的敏感性分析。二分类结局采用风险比（RR），连续变量采用均数差（MD），采用随机效应模型合并效应量，RCT和NRSI分别使用RoB 2与ROBINS-I工具评估偏倚风险，GRADE评价证据确定性。

图1 研究筛选与纳入流程（PRISMA流程图）

研究结果

卵巢功能抑制疗效

最终纳入15项研究、共4324例患者，其中2098例（48%）接受3M方案，包括5项RCT和10项NRSI。E2抑制率方面，3M与1M方案相当（RR 1.01，95%CI 0.98~1.04，P=0.63）。OE总体发生率为10%，两方案无显著差异（RR 0.86，95%CI 0.60~1.22，P=0.39）；按E2检测方法分层，超灵敏检测亚组的OE检出率更高（31%），但两方案间仍无显著差异（RR 0.90，P=0.81），常规免疫法亚组亦无显著差异（RR 0.80，P=0.20）。平均E2水平两方案相当（MD 1.36 pg/mL，95%CI -3.66~6.38，P=0.59），仅纳入RCT的敏感性分析结果一致（MD -1.77 pg/mL，P=0.38）；平均FSH、LH水平亦无显著差异。在报告月经结局的4项研究中，所有患者均在12~16周内实现完全闭经，两方案间无差异。

图2 3M与1M GnRHa方案的卵巢逃逸发生率比较（按雌二醇检测方法分层）

生存结局

DFS在6项研究中报告，合并后3M与1M方案无显著差异（RR 1.02，95%CI 0.67~1.56，P=0.91）；PFS在4项研究中报告，亦无显著差异（RR 0.86，95%CI 0.72~1.04，P=0.11）。OS按疾病分期分析：早期乳腺癌中，3M组和1M组全因死亡率为1.5%（16/1055）和2.6%（28/1071），RR为0.71（95%CI 0.21~2.36，P=0.58）；在晚期或转移性乳腺癌中，两组死亡率分别为15.1%（65/431）和22.4%（100/446）（RR 0.62，95%CI 0.22~1.80，P=0.38），差异均无统计学意义。

图3 每3个月与每月一次GnRHa方案的生存结局比较（a：无病生存事件；b：无进展生存事件；c：早期乳腺癌全因死亡；d：晚期或转移性乳腺癌全因死亡）

安全性

安全性终点在各研究中报告不一致，潮热、关节痛、头痛、恶心为评估最一致的不良事件。潮热在7项研究中报告，3M组和1M组发生率分别为53.3%和52.6%（RR 1.03，95%CI 0.94~1.13，P=0.54）；关节痛（RR 0.79，95%CI 0.50~1.24，P=0.30）、头痛（RR 0.88，95%CI 0.62~1.24，P=0.46）及恶心（RR 0.64，95%CI 0.32~1.28，P=0.21）亦均无显著差异。所有RCT偏倚风险均为低，多数NRSI存在严重偏倚风险（主要源于残余混杂）；GRADE评估显示，平均E2水平、DFS事件及潮热的证据确定性为中等，OE的证据确定性为低。

总结

该系统综述与荟萃分析基于15项研究、4000余例患者，系统评估了每3个月与每月一次GnRHa在绝经前HR+乳腺癌卵巢功能抑制中的疗效与安全性。结果表明，在绝经前HR+乳腺癌的OFS治疗中，两种给药方案在雌二醇抑制、卵巢逃逸发生率、平均激素水平以及生存结局方面均无显著差异，安全性特征亦相似，提示每3个月一次方案在不牺牲疗效与安全性的前提下，可减少注射与就诊次数、减轻治疗负担，并有望改善长期依从性，为现有监管批准与指南推荐使用每3个月制剂提供了循证支持。需要指出的是，本研究纳入的RCT数量有限，多数非随机研究存在偏倚风险，总生存数据异质性较大、事件数较少且随访偏短，应视为探索性结果；激素终点的定义与测量方法不一，超灵敏检测研究仅3项，且未能按内分泌治疗药物类型分层分析，相关结论仍有待采用标准化超灵敏雌二醇监测、并纳入患者报告结局及卫生经济学评估的前瞻性研究进一步验证。后续研究需采用标准化的超灵敏E2检测和纵向监测，并结合具体内分泌治疗药物，评估OE与复发、生存之间的关系，同时纳入生活质量、依从性和成本效果结局。

参考文献：

[1] Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.

[2] Francis PA, et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):122-137.

[3] de Liz CD, et al. Three-monthly gonadotropin-releasing hormone agonist for ovarian function suppression in premenopausal breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2026;217:48.

审批编号：CN-197607 有效期至：2027-10-28

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