PARP抑制剂在乳腺癌中的不良反应管理，从“谈毒色变”到“科学管控”

识别免疫重塑的早期信号对于延缓不可逆损伤、避免进展为结构重塑十分关键。

PARP抑制剂已成为乳腺癌精准治疗的重要药物。然而，随着临床应用日益广泛，不良反应的监测与管理已成为保障治疗连续性、实现患者生存获益最大化的关键环节。《乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025版）》^[1] 明确指出，PARP抑制剂安全性可控，治疗期间需严密检测，出现不良反应后要及时进行干预，加强PARP抑制剂的安全和规范化管理。

乳腺癌已经成为全球女性常见的恶性肿瘤之一，也是女性恶性肿瘤死亡的主要原因^[1]。根据GLOBOCAN统计数据显示，2022全球乳腺癌新发病例居全球第二位，约230.89万，死亡病例居全球第4位，约66.56万^[2]。在中国，乳腺癌疾病负担同样较重。据统计，2022年中国乳腺癌新发病例约35.27万例，死亡病例7.49万例^[3]。在乳腺癌中，同源重组修复缺陷常以BRCA1/2突变为主要形式，BRCA1/2基因胚系突变在中国乳腺癌患者中的突变率为5.3%^[4]。此外，携带BRCA1/2基因胚系突变的人群，乳腺癌发病率约为普通人群的10倍^[5]。

自PARP抑制剂与BRCA1/2缺陷细胞间的"合成致死"效应被证实以来，PARP抑制剂已成为肿瘤精准治疗的重要策略。III期 OlympiA 研究^[6]证实，携带gBRCA1/2 的高危早期HER2 阴性乳腺癌患者完成（新）辅助化疗后，给予1年奥拉帕利辅助治疗可带来具有临床意义的无病生存期（IDFS) 、远处无病生存期（DDFS）和OS获益：6年IDFS率为79.6%，显著高于安慰剂组70.3%（HR=0.65，95% CI：0.53-0.78）；6年DDFS率为为83.5%，显著高于安慰剂组75.7%（HR=0.65；95%Cl 0.53-0.81）；6年OS率为87.5%，显著高于安慰剂组83.2%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93）。

安全性方面，随着随访时间延长，与既往临床研究一致，奥拉帕利组尚未观察到新的安全信号。此外，奥拉帕利组中患者新发原发恶性肿瘤发生率为4.9%，与安慰剂组相比发生率更低（4.9% vs 7.5%）。奥拉帕利组有4例（0.4%）急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS），与安慰剂组相比发生率也更低（0.4% vs 0.7%）。

依据《乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025 版）》^[1] ，推荐携带BRCA胚系突变的高复发风险HER-2阴性乳腺癌，满足以下任意1条：对于TNBC患者，新辅助治疗后non-pCR、术后病理肿瘤＞2cm或伴有淋巴结转移；对于HR阳性HER-2阴性患者，新辅助治疗后non-pCR且CPS+EG评分≥3分，以及术后病理淋巴结转移≥4枚，术后辅助化疗后序贯奥拉帕利治疗1年（推荐级别：1）；对于既往接受过化疗、携带 BRCA 胚系突变的HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，可考虑选择他拉唑帕利治疗（推荐级别：2B）；对于既往接受过化疗、携带BRCA胚系突变的 HER-2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者，可考虑选择氟唑帕利单药或联合甲磺酸阿帕替尼治疗（推荐级别：1）；对于携带BRCA胚系或体细胞突变以及其他HRD阳性的晚期乳腺癌患者，推荐积极参加PARP抑制剂的相关临床试验（推荐级别：1）。

PARP抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制（如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）、胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）以及疲乏等。《乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025 版）》^[1]明确，在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗。明确发生不良反应后及时给予干预，同时调整药物治疗方案，进行延期治疗或减量处理，严重不良反应要及时停药。对于难以处理的不良反应要及时开展多学科会诊，共同探讨解决方案（推荐级别：1）。

消化道不良反应（如恶心、呕吐）和疲乏是PARP抑制剂常见的非血液学不良反应。一项meta分析证实，奥拉帕利消化道不良反应汇总发生率为51.24%^[7]。恶心是治疗期间发生的早期事件，通常在第1个治疗周期后出现。在PARP抑制剂治疗前30 min使用丙氯拉嗪或异丙嗪是预防恶心、呕吐的有效方法，此外，在PARP 抑制剂用药前 30～60 min给予食物也有助于预防呕吐。对于已出现预期恶心和呕吐的患者，可以考虑使用苯二氮卓类药物。鉴于5-HT3 受体拮抗剂存在额外增加的便秘风险，通常不推荐在PARP抑制剂中使用。

约50%-70%使用PARP抑制剂的患者出现疲乏，主要为1-2级。NCCN指南建议通过体力活动来管理疲乏，但是，如果同时发生治疗相关贫血或血小板减少症，则特别需要谨慎确定活动水平。还建议进行按摩疗法和心理社会干预以改善疲乏。优化睡眠功能障碍和营养失衡的治疗也可能有帮助。

《乳腺癌PARP抑制剂临床应用专家共识（2025 版）》^[1]，血液学不良反应是导致PARP抑制剂剂量调整、中断和停药的最常见原因。血液学不良反应通常发生于治疗开始后的前3个月，此外，PARP抑制剂的3-4级不良反应以血液学不良反应为主。共识建议，在应用PARP抑制剂前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应谨慎用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。且在治疗期间定期检测同时积极预防管理。

贫血是最常见的血液学不良反应，依据CTCAE 5.0标准分层管理，对于1级贫血可监测并继续PARP抑制剂治疗；对于2级不良反应的患者，若初次有2级贫血（Hb＜10 g/dl但≥8 g/dl），继续接受奥拉帕利伴或不伴支持治疗，或治疗中断，若重复发生 CTCAE 2级贫血（Hb＜10 g/dl但≥9 g/dl）继续接受支持治疗或中断用药。恢复后，可以考虑下调剂量治疗；对于反复发生CTCAE 2级贫血（Hb＜9 g/dl但≥8 g/dl）：中断用药直到Hb≥9 g/dl。恢复后，可以考虑下调剂量治疗。对于3/4级贫血，Hb＜8 g/dl：给予支持治疗，监测并调查因果关系。中断奥拉帕利治疗，直到 Hb 水平提高到≥9 g/dl，然后在恢复后降低剂量治疗；必要时考虑输血治疗。

共识强调，在使用PARP抑制剂治疗乳腺癌的过程中，对老年、心功能异常、肝功能不全、妊娠哺乳期及合并多种基础疾病的乳腺癌患者，使用PARP抑制剂需个体化评估与安全管理。

老年乳腺癌患者常合并高血压、糖尿病等慢性疾病和器官功能减退，而且贫血和胃肠道不良反应风险较高，需定期监测血常规，评估骨髓抑制程度，并依据肾功能调整剂量以减少药物的蓄积和潜在的不良反应。

鉴于PARP抑制剂可能对心脏有不良影响，如引起心电图改变、心律失常等。对于有心脏疾病史的患者应在治疗前进行基线心脏功能评估。需定期监测心脏功能，对于有心脏疾病风险的患者，谨慎选择剂量，并与心脏科医师合作制定个性化治疗方案。

对于肝功能不全的患者需要在治疗前评估肝功能（如ALT、AST、总胆红素等），并根据肝功能情况调整用药剂量。需定期进行肝功能检查；对出现肝功能恶化迹象的患者，考虑调整剂量或暂停用药。

PARP抑制剂可能导致胎儿畸形或危害母乳喂养婴儿，严禁用于孕妇及哺乳期妇女。在药物治疗结束后至少 6个月内，女性患者做好避孕措施。哺乳期妇女也应避免使用 PARP抑制剂，因为药物可能通过乳汁传递给婴儿。

PARP抑制剂革新了携带胚系 BRCA 突变、HER2 阴性乳腺癌的治疗格局。依据《乳腺癌 PARP 抑制剂临床应用专家共识（2025 版）》^[1]，该类药物不良反应特征明确、可防可控，临床通过标准化基线评估、动态分层监测、个体化剂量调整与对症干预，能够有效管理血液学、非血液学不良反应，在保障用药安全、维持长期规范靶向治疗的同时，使胚系BRCA 突变乳腺癌患者兼顾生存获益与生活质量。