识别哮喘免疫重塑：在不可逆结构损伤前捕捉改变气道命运的痕迹

在哮喘中，如果说结构重塑是“火山喷发”，那么免疫重塑就如同地壳深处涌动的岩浆——从局部的“地热升温”到潜在的“火山喷发”，正是哮喘由可逆炎症滑向不可逆损伤的关键转折点¹。因此，识别免疫重塑的早期信号对于延缓不可逆损伤、避免进展为结构重塑十分关键。本文将系统梳理识别免疫重塑的工具与方法，帮助临床医生在不可逆的结构损伤发生之前，及早发现气道功能的潜在异常。

一、为何哮喘治疗“看似到位”，病情却“依然活跃”？

传统激素治疗下，哮喘中潜在的2型炎症仍可驱动疾病进展，如同火山喷发前地表一切如常，地下的岩浆却已开始升温。免疫重塑正是这样一种状态，气道免疫系统由“短暂炎症反应”向“持续的异常免疫状态”转变。

部分哮喘患者即便使用中高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)甚至口服激素，嗜酸粒细胞(EOS)等炎症细胞仍未被有效抑制，表现为免疫重塑阶段中EOS水平异常升高¹^,²。EOS通过促进杯状细胞分化导致黏液高分泌，同时还可释放碱性蛋白(MBP)、嗜酸粒细胞过氧化物酶(EPO)等毒性蛋白导致肺组织损伤，并通过分泌转化生长因子-β(TGF-β)等促纤维化介质，共同驱动结构重塑(图1)³^,⁴^,⁵^,⁶^,⁷^,⁸。除EOS持续活化外，免疫重塑阶段的核心特征还包括免疫-上皮之间自我维持的相互作用、炎症无法正常消退及ILC2和肥大细胞等激素不敏感免疫细胞群的扩增¹。

这种常规激素治疗“看似到位”、但无法阻止疾病进展为固定性气流受限和不可逆结构损伤，恰恰是值得临床警惕的危险¹。

图1. 嗜酸粒细胞作为致病细胞驱动哮喘多个关键病理生理改变³^,4,5,6,7,8

CCL，趋化因子（C-C基序）配体；ECP，嗜酸粒细胞阳离子蛋白；EDN，嗜酸粒细胞衍生神经毒素； EET，嗜酸粒细胞细胞外诱捕；EETosis，细胞外诱捕细胞死亡；EPX，嗜酸粒细胞过氧化物酶；Gal，半乳糖凝集素；ICAM1，细胞间黏附分子1；IL，白介素；MBP，主要碱性蛋白；MMP，基质金属蛋白酶；NETosis，中性粒细胞细胞外诱捕细胞死亡；NGF，神经生长因子；ROS，活性氧； TGF，转化生长因子; VIP，血管活性肠肽

二、寻找足迹：哪些线索提示免疫重塑？

免疫重塑并非无迹可寻，使用基于中高剂量ICS 的联合治疗方案仍出现以下临床表现时，应高度警惕免疫重塑的出现(图2)¹：

图2.哮喘免疫重塑的临床表现¹

存在持续性症状¹：包括呼吸困难、胸闷、喘息、咳嗽和咳痰等⁹。患者通常每日均有症状、夜间哮喘症状频繁、体力活动明显受限¹⁰；

反复急性发作¹：急性发作时患者常需增加缓解药物用量、非计划就医或住院治疗¹¹，研究显示超过80%的重度哮喘患者在一年中发生过急性发作¹²；

激素治疗不敏感¹：激素不敏感患者往往同时承受原发疾病负担与长期大量使用糖皮质激素所带来的不良反应，因而就医率和住院率均更高¹³；

小气道病变¹：小气道病变指管径≤2 mm的气道在慢性气道疾病演进过程中出现的结构或功能异常状态¹⁴，哮喘患者小气道内炎症细胞的浸润可能导致气道壁各层发生广泛的病理改变，导致小气道管腔狭窄，进而引发气流受限和小气道功能障碍¹⁴。

三、识别工具：三大评估方法助力免疫重塑识别

识别免疫重塑需结合多种检查手段，目前评估方法包括生物标志物检查、肺功能检查和影像学检查三大类。

生物标志物检查¹^,¹⁰

诱导痰 EOS检查是临床诊治哮喘气道炎症的重要方法¹⁵，但技术要求较高且耗时，需配备专门的实验室和操作人员¹⁶。外周血EOS计数具有检测简便、可重复性较好的特点，且与诱导痰EOS计数具有相关性，因此可作为诱导痰EOS计数的替代指标¹⁰。目前外周血EOS计数≥150/μl可作为判定嗜酸粒细胞表型的依据，亦可作为评估抗炎治疗应答、生物制剂启动和随访疗效评价的参考指标之一¹⁰^,¹⁷。对于重度哮喘患者，建议每3个月监测外周血EOS水平，动态了解炎症状态变化¹⁰^,¹⁸。

除EOS外，FeNO也是可提示免疫重塑状态的重要生物标志物之一。FeNO≥20 ppb提示患者存在2型炎症¹^,10,¹⁷。然而FeNO水平检测易受多种因素影响，单次检测结果的意义有限，需连续检测并关注动态变化¹⁰。对于重度哮喘患者，建议至少每6个月进行一次FeNO监测¹⁰^,¹⁸。

肺功能检查¹

小气道功能障碍指肺通气功能检查FEF 25%~75%、FEF 50%和FEF 75% 3项至少2项低于65%预计值¹⁴。气体陷闭指残余肺容积占总肺容量的比例增加¹，导致气流受限使呼气时气体陷闭于肺内¹⁹。临床上肺通气功能检查是评估小气道功能障碍和气体陷闭的最常用、便捷且可靠的方法，其他检查手段还包括脉冲振荡法，体积描记法等¹⁴。对于重度哮喘患者，建议每3个月监测一次肺功能(图3)¹⁸。

图3.重度哮喘患者应定期监测生物标志物和肺功能¹⁰^,¹⁸

影像学检查¹

免疫重塑阶段行HRCT检查显示的典型特征包括轻微气道壁增厚、黏液栓形成。一项结合显微CT成像和组织学检测的研究揭示，超过31%哮喘患者的小气道被黏液栓堵塞，且黏液栓与气道壁重塑、管腔狭窄直接相关¹⁴。此外，新兴的定量影像后处理技术如功能性呼吸成像（FRI）具有将静态解剖影像转化为动态功能参数的优势，可精准量化黏液栓负荷²⁰^,²¹^,²²，临床应用价值已经研究充分证实。

目前用于治疗中重度哮喘的生物制剂对黏液栓等气道异常显示出明确的改善作用。利用HRCT结合黏液栓评分（MPS）系统，可对重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）患者生物制剂治疗前后的黏液栓负荷进行评估²³。一项观察性研究纳入接受美泊利珠单抗治疗的SEA患者，结果显示相比基线，美泊利珠单抗治疗12个月可降低黏液栓评分（4 vs 1；p<0.0001）²³，同时提高哮喘控制测试(ACT)评分（12 vs 21；p<0.0001）并减少年急性发作次数（6 vs 0；p<0.0001）²³。

另一项多中心、单臂BURAN研究，在本瑞利珠单抗治疗前后分别进行HRCT及FRI对气道黏液栓进行三维重建与量化分析，探究药物对SEA患者黏液栓的影响²¹^,²²。结果显示基线时高黏液栓负荷患者(≥4个支气管肺段存在黏液栓)接受本瑞利珠单抗治疗13周可降低黏液栓密度(p=0.043)(图4)21、同时缩短黏液栓长度(p=0.007)(图5)²¹，本瑞利珠单抗治疗13周与患者黏液负担降低相关(图6)²²。

图4.BURAN研究中本瑞利珠单抗治疗前后黏液栓的密度²¹

图5.BURAN研究中本瑞利珠单抗治疗前后黏液栓的长度²¹

图6.BURAN研究基线到13周接受本瑞利珠单抗治疗患者的气道FRI图像²²

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

总结：

当患者在常规激素治疗下仍存在持续性症状、反复急性发作或小气道病变时，应视为免疫重塑预警信号。准确识别免疫重塑需结合生物标志物、肺功能与影像学进行综合评估。免疫重塑的识别不是终点，而应成为哮喘治疗的起点——那么在不可逆的结构损伤发生前及时干预，尽早启用生物制剂，是否可以改变患者长期疾病轨迹呢？下一期将为您揭晓，敬请关注。

原文：http://weixin.sogou.com/weixin?type=2&query=%E5%8C%BB%E5%AD%A6%E7%95%8C+%E8%AF%86%E5%88%AB%E5%93%AE%E5%96%98%E5%85%8D%E7%96%AB%E9%87%8D%E5%A1%91%EF%BC%9A%E5%9C%A8%E4%B8%8D%E5%8F%AF%E9%80%86%E7%BB%93%E6%9E%84%E6%8D%9F%E4%BC%A4%E5%89%8D%E6%8D%95%E6%8D%89%E6%94%B9%E5%8F%98%E6%B0%94%E9%81%93%E5%91%BD%E8%BF%90%E7%9A%84%E7%97%95%E8%BF%B9

我的收藏

上一篇PARP抑制剂在乳腺癌中的不良反应管理，从“谈毒色变”到“科学管控”下一篇一项涵盖24种实体瘤的回顾性分析：探讨HER2蛋白表达与ERBB2扩增、突变的关联