嗨，快别提那群免疫细胞了，
那可是出了名的心狠手辣下手黑，
闹起炎症来经常误伤围观的吃瓜细胞不说，
见到体内微生物更是跟杀父之仇似的不死不休。
偏偏到了大肠这，
在重兵把守的免疫细胞眼皮子底下，还包养了一大堆微生物上班，
这到底是肠性的扭曲，还是道德的沦丧，
这事我们得去问大肠。
大肠：这事我也憋屈啊。
肠胃虽然可以靠消化液顺道杀菌，
但消化液作为宝贵的战略物资，会在离场前被统一回收，
到我这就剩屎了。
偏偏消化液消毒又不彻底，
大肠干的又是慢工烘大便的细活，残渣停留时间最长。
你瞅瞅，就这条件微生物能不疯长嘛。
让免疫细胞去清剿吧，
免疫细胞非得吆喝着啥大肠是外环境，跨境作战那是大忌，你就算告到脑委员长那也没用，
总之，千言万语汇成一句话，没辙。
所以说大肠这地界，
你看着欣欣向荣全是粪，菌肠和谐鱼水情，
实际上无父无君无法纪，为非作歹有天庇，
纯纯的三不管地带。
憋屈归憋屈，这日子还是得过，
为了防止病菌的侵袭，大肠在黏膜外层搞出了一层厚实的黏液，
这层黏液分内外两部分，
外层松散多孔，非常适合微生物安家落户。
内层致密结实，紧贴肠壁上皮，阻止微生物靠近真正的组织。
黏液也会定期脱落更替，避免一家独大。
而黏液之后才是真正的黏膜组织，
最外层是极为坚固的上皮层，能阻挡微生物侵入。
后面则是由结缔组织构成的固有层，
里面有大量免疫大军枕戈待旦，时刻等着和病菌不死不休。
这套策略看似妥协，实际非常高明。
由于微生物内部竞争激烈，
大肠扶持的共生菌会主动排挤混进来的其他杂菌和有害菌，形成定植抵抗（colonization resistance），
而这些共生菌又会分解出残渣里的营养物质帮助大肠巩固城防，
可以说是双向奔赴，赢麻了。
然而，看似这算盘打的噼啪响，
实际操作起来还真不是这么回事。
比如免疫系统的眼里本身没有白名单，
口号就是宁错杀不放过，但凡有点不对劲大威天龙就招呼脸上了。
偏偏免疫系统所在的固有层和大肠外环境仅有一皮儿之隔，离着实在太近。
这就会导致很多问题，
比如肠道里的微生物和残渣产生的碎屑或多或少会沾染在肠壁上，容易触发免疫预警。
CX3CR1⁺巨噬细胞会伸出伪足到肠腔采样，也容易触发免疫预警，
上皮细胞作为一线防御单位很容易出现严重损伤，导致炎症反应启动，发炎引来更多免疫细胞又容易造成更大的误判触发免疫预警。
总之，千言万语汇聚成一句话：坏喽，今天的大肠对屎过敏。
所以得想办法让免疫细胞认识下本地土著，避免免疫系统把大肠拆成漏瓢。
那么问题又来了，
肠道里的微生物看着人畜无害，但进了身体内环境，那就是穷凶极恶的病菌，
你还不能给他们真发通行证，
于是负责协调的调节性 T 细胞（Regulatory T cell，后全用 Treg）隆重登场。[1]
这个细胞不参与围剿，只负责在其他免疫细胞那刷脸。
还记得前面说的 CX3CR1⁺从肠腔取样吧？
获取样本的抗原信息会层层呈报给初始 T 细胞（CD4⁺T），
这会诱导初始 T 细胞产生 Treg，
而 Treg 会持续产生 IL‑10 和 TGF-β来抑制周边的免疫细胞，
以维持对食物抗原和共生菌的耐受。
简单说就是开场那一句：
队长~别开腔，是我啊~
这就是黏膜免疫耐受（Mucosal Immune Tolerance）的核心机制之一。
除此之外，Treg 产生的 TGF‑β还会参与督促 B 细胞分化成浆细胞，
浆细胞可以生产免疫球蛋白 A（Immunoglobulin A，IgA）
这种蛋白可以穿过肠壁到达黏液层，
粘住各种妄图攀附在肠壁上的微生物去化粪池反省，
改善肠道环境。
所以，对肠道微生物来说，
Treg 兴则肠兴，Treg 富则肠富，Treg 独立，哎这个独立不了。
这就在不知不觉中形成了一个典型的马太效应循环链。
Treg 能提高免疫耐受，使免疫细胞不会轻易攻击沾染白名单气息的细胞，肠道更稳定。
而肠道稳定，
定植的微生物才能大量繁殖，分解出更多的多糖 A、丁酸盐（Butyrate，短链脂肪酸）等营养物质物质滋养肠壁，[2]
而这些营养物质又会进一步诱导 Treg 分化，强化它的维和能力。[3]
而反过来，Treg 无法压制过度免疫应答导致各种炎症反应，
炎症反应又会导致肠道环境发生紊乱，微生物难以控制。
微生物紊乱营养缺失又会进一步导致 Treg 无力压制，
最后千言万语汇聚成了一句话：
坏喽，今个大肠又对大便过敏辽（bushi）。
正是由于大肠内外环境的奇特羁绊，
我们总感觉肠道健康这方面充满了玄学，
感觉有病，检查没病，有时玩命折磨，有时自个好了。
一些肠道相关的治疗手段更是充满奇幻，
比如部分肠道微生物彻底崩溃的患者，
医生临床上会进行粪菌移植（FMT，Fecal Microbiota Transplantation）治疗，
将健康人的粪便送到大肠重建秩序。
所以，以后有人数落你吃屎都赶不上热乎的时候，
你就得反驳了：
不对，医生说了，热不热乎不重要，重点是新鲜！！
医生：我不是，我没有，别瞎说啊！！！
